I recettori del glutammato agiscono sia potenziando la plasticità sinaptica, che i processi di neurodegenerazione. Lo dimostra lo studio co-finanziato da AISM e dalla sua Fondazione e pubblicato recentemente su PlosOne. Un ruolo complesso e apparentemente contraddittorio, che potrebbe aiutare a comprendere meglio i meccanismi della malattia e a sviluppare nuove terapie

Una delle vie principali seguite dalla ricerca per arrivare a curare in modo risolutivo la sclerosi multipla mira a individuare i meccanismi alla base della malattia così da sviluppare terapie volte a rimuoverne le cause.
È tra questi lo studio co-finanziato da AISM, condotto dalla dottoressa Rossi e coordinato dal professor Centonze dell’Università Tor Vergata di Roma, in collaborazione con la professoressa Marrosu dell'Università di Cagliari e il professor Oksenberg dell'Università della California, che ha dimostrato come i recettori del glutammato, il principale neurotrasmettitore eccitatorio del cervello, agiscano in modo opposto nelle forme di SM recidivante remittente e nelle forme di SM progressiva (vedi I tipi di SM). Da un lato questi promuovono la plasticità sinaptica, dall’altro, i processi di degenerazione neuronale.

Grazie all’analisi di specifiche varianti dei geni dei recettori NMDA, gli autori hanno valutato il duplice ruolo di questi recettori in un vasto gruppo di persone con sclerosi multipla (SM). I risultati ottenuti hanno dimostrato che la presenza di una specifica variante genetica sul recettore NMDA determina un effetto opposto nelle diverse forme di SM: una migliore compensazione dei danni cerebrali nella SM recidivante remittente e una maggiore gravità di malattia nella SM primariamente progressiva (SMPP).

Lo studio
Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio presente nel cervello, responsabile della trasmissione sinaptica e della plasticità sinaptica. In alcune malattie neurologiche la stimolazione dei recettori NMDA del glutammato ha il potenziale di promuovere la plasticità dei neuroni danneggiati, ma la loro attivazione sostenuta può essere neurotossica. Nella SM la trasmissione e la plasticità neuronale, mediate dai recettori NMDA, potrebbero modulare la gravità della malattia. I recettori NMDA sono formati da una sub-unità chiamata NR1 e da una delle quattro sub-unità NR2 (A,B,C,D). Recentemente è stato suggerito che modifiche di un singolo nucleotide (Single Nucleotide Polymorphism-SNP-) sul DNA delle sub-unità NR1 e NR2 possono alterare la funzionalità del recettore.

In questo studio gli autori hanno valutato se i recettori NMDA hanno un diretto coinvolgimento nella patogenesi della SM analizzando 691 persone con SM che presentavano varianti specifiche nei geni delle sub-unità NR1 o NR2B del recettore del glutammato. L’analisi è stata poi ripetuta per varianti SNP specifiche in un campione indipendente di 1548 persone con SM.
I ricercatori hanno trovato varianti significative del SNP chiamato “rs4880213” sulla sub-unità NR1 dovute alla presenza dell’allele C o dell’allele T con effetti funzionali diversi in relazione alla forma di SM.
La gravità della malattia è risultata maggiore nelle persone con SMRR che presentavano l’allele C, mentre nelle persone con SMPP un peggioramento clinico più pronunciato era associato alla presenza dell’allele T.
Nella SMRR il numero di soggetti che avevano due o più ricadute cliniche nei primi due anni di malattia era maggiore nel gruppo con l’allele C. La degenerazione assonale e neuronale visualizzata con la tomografia a coerenza ottica, era più grave nel gruppo SMPP che presentava l’allele T, mentre una riduzione dello spessore della fibra del nervo retinico aveva minori conseguenze sull’acuità visiva nelle persone con SMRR che portavano lo stesso allele. Inoltre, l’allele T nelle persone con SMRR era associato ad una maggior conservazione delle capacità cognitive, analizzate attraverso una batteria di test neuropsicologici.

I risultati ottenuti indicano che i recettori del glutammato NMDA potenziano sia la plasticità sinaptica, che la neurodegenerazione, avendo un impatto opposto sui meccanismi patofisiologici della SMRR e della SMPP.
Il duplice ruolo dei recettori NMDA nei processi di compensazione sinaptica e in quelli di neurodegenerazione è consistente con i risultati ottenuti dove la presenza dell’allele T al SNP rs4880213 è risultata associata ad un aumento dell’eccitabilità cerebrale con un decorso di malattia più lieve nelle persone con SMRR ma più grave nelle persone con SMPP.

In conclusione, i risultati di questo studio dimostrano che i recettori del glutammato NMDA svolgono un ruolo complesso nella sclerosi multipla, e forniscono dati che potrebbero essere utilizzati per l’ottimizzazione di strategie terapeutiche sintomatiche e neuroprotettive specifiche per questa malattia.

Opposite Roles of NMDA Receptors in Relapsing and Primary Progressive Multiple Sclerosis. Rossi S, Studer V, Moscatelli A, Motta C, Coghe G, Fenu G, Caillier S, Buttari F, Mori F, Barbieri F, Castelli M, De Chiara V, Monteleone F, Mancino R, Bernardi G, Baranzini SE, Marrosu MG, Oksenberg JR, Centonze D. PLoS One. 2013 Jun 28;8(6):e67357. doi: 10.1371/journal.pone.0067357. Print 2013.