Priorità scientifiche dell’Agenda globale della ricerca

Ricerca

Approfondimenti Barometro della sclerosi multipla e patologie correlate 2023

Contributo dei diversi attori al sistema globale

Per rispondere alla missione, l’Agenda 2025 recepisce le priorità dell’Agenda Globale della ricerca e identifica le priorità strategiche per declinarle nel contesto nazionale e internazionale, in modo da promuovere l’impatto collettivo della ricerca sulla persona e su tutti gli attori del sistema.

La ricerca globale sulla SM ha fatto grandi passi negli ultimi 50 anni. Molte persone con sclerosi multipla, professionisti della cura e ricercatori ricordano i tempi in cui esistevano solo terapie sintomatiche. Dagli anni ’80, grazie alla ricerca scientifica, sono stati scoperti 19 nuovi farmaci, di cui due nuovi farmaci approvati anche per le forme progressive. La maggior parte di queste terapie modula direttamente il sistema immunitario adattativo o influisce sul traffico di cellule immunitarie. Inoltre, le terapie di deplezione/ricostituzione cellulare si sono dimostrate promettenti negli studi clinici sulle forme aggressive di SM recidivante. Avere molte opzioni terapeutiche con diversi meccanismi di azione ed efficacia, profili di eventi avversi e vie di somministrazione crea un’opportunità per gli operatori sanitari di personalizzare il loro approccio terapeutico per le persone con SM. Oggi grazie alla ricerca la comunità della SM dispone di migliori strumenti diagnostici, ha la possibilità di monitorare la malattia, si è fatta un quadro più chiaro dei meccanismi coinvolti nella malattia, ha approcci più mirati alla riabilitazione e ai farmaci in grado di rallentare il decorso della malattia e ridurre in modo significativo gli attacchi.

Una recente analisi degli articoli pubblicati in otto decenni, dal 1945 al 2021 indica come i progressi sopradescritti siano il risultato della ricerca di eccellenza⁶. Sulla base di questa analisi i principali argomenti di ricerca nella SM negli ultimi otto decenni sono stati infatti la patogenesi della SM, i criteri diagnostici della SM, i sintomi neuropsicologici, disabilità, qualità della vita, i trattamenti farmacologici e riabilitativi. Il paese con il maggior numero di articoli pubblicati è stato USA (n=12.770), seguito da Italia (n=4.310), Regno Unito (n=3.503), Germania (n=3.369) e Canada (2.404). Altri paesi che hanno superato i 1.000 manoscritti sono stati Francia (n = 1.502), Paesi Bassi (n = 1.463), Spagna (n = 1.437), Cina (n = 1.410), Giappone (n = 1.203), Svezia (n = 1.154), Iran (n = 1.140) e Australia (n = 1.115). L’elenco dei primi 10 autori più citati nella ricerca sulla SM indica che la ricerca italiana è al primo posto grazie alla ricerca del gruppo del professor Massimo Filippi per aver contribuito alla definizione dei criteri diagnostici attraverso l’utilizzo della Risonanza Magnetica, ricerche finanziate principalmente dalla FISM.

Contributo di FISM al sistema ricerca globale

L’Agenda 2025 ha contribuito alla capacità e all’eccellenza del sistema della ricerca italiano (figura 1); ogni anno, almeno 300 milioni di euro vengono investiti nella ricerca biomedica da realtà no profit.

È il caso, fra gli altri, di FISM che ha dedicato alla ricerca in Italia più di 40 milioni di euro negli ultimi 6 anni, continuando a essere il terzo ente nel mondo tra le associazioni sclerosi multipla per i finanziamenti della ricerca sulla SM. Negli ultimi 6 anni FISM ha operato concretamente nello sviluppo di aree da migliorare del sistema ricerca italiano (figura 5). I Centri di ricerca finanziati da FISM attivi (a marzo 2023) sono 145 in Italia, e 8 i gruppi di ricerca italiani che lavorano all’estero. Inoltre, 177 sono i Centri aderenti al Registro italiano Sclerosi Multipla e Patologie Correlate (tabella 1).

Qui di seguito un’analisi dei progetti di ricerca FISM attivi nel 2023 suddivisi per le priorità dell’Agenda 2025 (figura 2).

Tra gli indicatori universali di eccellenza si dispone del numero di pubblicazioni, relativo impact factor e formazione dei ricercatori. Tra il 2018 e il 2022 sono state prodotte dai ricercatori FISM 718 pubblicazioni con un impact factor medio di 7,09. Di seguito il grafico di queste pubblicazioni divise per ambito delle priorità dell’Agenda 2025 (figura 3).

Nel 2022 le principali Associazioni per la SM internazionali hanno concordato di coinvolgere tutte le parti interessate nello sviluppo di un’Agenda Globale di Ricerca per la SM sviluppata a partire dalle priorità scientifiche precedentemente pubblicate⁷ che indicano le priorità che deve perseguire la ricerca globale per vincere le sfide ancora aperte (Pathways to Cures Roadmap). L’Associazione, attraverso la sua Fondazione guida lo sviluppo di questa strategia insieme all’Associazione SM Americana e alla Federazione Internazionale SM (MSIF). L’Agenda 2025 recepisce le priorità scientifiche globali (figura 4) il cui impatto ad oggi raggiunto è descritto in questo documento.

Scoprire le cause della SM e delle altre patologie correlate (prevenzione primaria, priorità 3.1).

L’obiettivo della prevenzione primaria è prevenire la SM nella popolazione generale prima che si verifichi, limitando l’esposizione a fattori di rischio per la SM. La causa della SM non è ancora nota, ma sono stati compiuti progressi nell’identificazione dei fattori che contribuiscono e dei percorsi biologici che aumentano il rischio di sviluppare la SM. La genetica e le esposizioni ambientali che determinano il rischio di SM sono state studiate principalmente nelle popolazioni caucasiche adulte. C’è un forte bisogno di determinare se questi stessi fattori determinano il rischio di SM anche in altri gruppi etnici. Inoltre, poiché la latenza tra l’esposizione ai fattori di rischio della SM e l’insorgenza della SM è più breve nella SM pediatrica, anche lo studio dei fattori di rischio in questa popolazione potrebbe essere aiutare a identificare i fattori di rischio della malattia^8-9, e la vaccinazione¹⁰. Uno studio pubblicato su Science nel luglio 2022¹¹ è stato condotto da un gruppo di ricercatori della Harvard T.H. Chan School of Public Health di Boston, USA, coordinato Da Alberto Ascherio, professore di epidemiologia e nutrizione presso la Harvard Chan School. Con questa ricerca viene affermato che avere l’infezione da EBV aumenta significativamente il rischio di sviluppare la sclerosi multipla in soggetti suscettibili, in cui siano presenti altri fattori concausali già noti per aumentare tale rischio. Questi risultati arrivano nel solco di moltissime ricerche già condotte sulla relazione tra EBV e SM, ricerche che anche AISM con la sua Fondazione ha contribuito e continua a sostenere da oltre quindici anni a questa parte. Gli studi di eccellenza e le nuove conoscenze, come quelle presentate nell’articolo di Science sono sempre importanti nel percorso della ricerca scientifica, che nei prossimi anni dovrà dare altre risposte sulla relazione tra questo virus e la SM, per capire se possono essere applicabili azioni di prevenzione su un virus così diffuso nella popolazione generale. In particolare, questo studio condurrà a ulteriori approfondimenti per poter escludere che la presenza del virus (diffuso nel 95% della popolazione di solito senza conseguenze) rappresenti un’associazione con la SM anziché una causa o concausa, e, nel caso venga confermato essere una causa scatenante, per capire come si colleghi alle altre concause, comprendendone altresì l’azione a lungo termine sul sistema immunitario e sul sistema nervoso. Tali approfondimenti aiuteranno anche a valutare se e come un vaccino possa essere eventualmente utile all’intera popolazione oppure possa essere impiegato selettivamente in chiave terapeutica per modificare lo sviluppo della sclerosi multipla, di tumori o altre patologie autoimmuni.

Le opportunità per prevenire la SM precedono l’esposizione a fattori di rischio ambientale e si estendono attraverso gli stadi subclinici della malattia (figura 1). Una ricerca che porti a una migliore comprensione di tutti i fattori che contribuiscono al rischio di SM in tutte le popolazioni, comprese le esposizioni ambientali, il microbioma, gli stili di vita, i determinanti sociali della salute, la genetica e l’epigenetica, nonché le loro interazioni, aiuterà a raffinare le strategie di prevenzione primaria e dimostrarne l’efficacia in termini di iniziative di sanità pubblica. In linea anche con la Strategia Globale SM (vedi tabella 5 nell’articolo in nota¹²) e sulla base di quanto descritto, l’Agenda 2025 include come priorità scientifica quella di scoprire le cause della SM e delle altre patologie correlate (prevenzione primaria).

Bloccare sul nascere la SM e le altre patologie correlate all’inizio della malattia (prevenzione secondaria, priorità 3.2).

La prevenzione secondaria ha lo scopo di impedire l’insorgenza di nuove attività di malattia o lesioni del sistema nervoso centrale (SNC), evitando un peggioramento della vita quotidiana o della qualità della vita e cambiamenti nelle manifestazioni della malattia. Fermando tutte le forme di attività della malattia e le lesioni tissutali, preveniamo l’accumulo di disabilità e creiamo un ambiente che aiuti la riparazione della mielina e assonale e altri percorsi che promuovono il ripristino della funzione. Le opportunità per arrestare l’attività della malattia della SM spaziano dalla fase subclinica a quella successiva della malattia (fig. 1). Le strategie per promuovere una prevenzione secondaria della malattia includono la comprensione dei meccanismi che promuovono la progressione della malattia e lo sviluppo di marcatori in grado di monitorarli, rendendo possibile la diagnosi precoce e in alcuni casi anche un approccio di medicina di precisione. La prevenzione secondaria include quindi la caratterizzazione della progressione della SM nelle sue prime fasi (prodromiche) per ritardare o prevenire l’insorgenza delle manifestazioni cliniche classiche.

Conoscenza dei meccanismi responsabili della progressione della malattia.

La mancanza di una piena comprensione dei meccanismi fisiopatologici che determinano la progressione è probabilmente il motivo principale per cui non esistono opzioni terapeutiche migliori per questa forma di malattia. L’attenzione si sta rivolgendo all’infiammazione localizzata nel SNC come promettente area di studio. Sta diventando chiaro che ci sono interazioni sia protettive che distruttive tra le cellule del sistema immunitario, i neuroni e la glia nel sistema nervoso centrale. Questa conoscenza sta iniziando a rivelare obiettivi per possibili interventi. La relazione tra infiammazione acuta, infiammazione localizzata a livello del SNC e neurodegenerazione deve essere meglio compresa per consentire un intervento più preciso e lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici per la progressione della malattia.

Caratterizzazione dell’eterogeneità delle forme di malattia.

La fenotipizzazione biologica della malattia sta iniziando a portare a una migliore comprensione dell’eterogeneità della SM sia recidivante che progressiva e all’identificazione di nuovi bersagli terapeutici. Recenti studi di profilazione di singole cellule hanno portato alla scoperta di più popolazioni di cellule immunitarie periferiche, nonché di cellule microgliali, astrociti e oligodendrociti che possono consentire lo sviluppo di un approccio di una medicina di precisione. Un recente studio che utilizza dati derivati da migliaia di scansioni MRI ottenute da studi clinici controllati e studi di coorte ha identificato tre sottotipi di SM definiti dalla risonanza magnetica¹³, che sono in realtà indipendenti dalle forme clinicamente definite della malattia. I diversi protocolli di risonanza magnetica predicono la progressione della disabilità e possono anche avere valore nel predire le risposte al trattamento.

Diagnosi precoce della malattia

Esiste un crescente consenso sull’importanza dell’uso precoce di interventi modificanti la malattia per ridurre al minimo i danni al sistema nervoso centrale, ritardare potenzialmente l’accumulo di disabilità e massimizzare la funzionalità¹⁴. Ciò suggerisce che una diagnosi precoce di SM o l’identificazione di individui ad alto rischio per una diagnosi futura potrebbero migliorare i risultati a lungo termine. Fino all’85% delle persone con sindrome clinicamente isolata (CIS) riceve una diagnosi di SM entro 2 anni¹⁵. È stato riportato che il trattamento precoce della CIS con interferoni¹⁶, glatiramer acetato¹⁷ o teriflunomide¹⁸ ritarda la diagnosi confermata di SM e fornisce benefici persistenti a lungo termine. L’identificazione delle caratteristiche di coloro a cui alla fine viene diagnosticata la SM migliorerà la precisione e consentirà il trattamento precoce del sottogruppo ad alto rischio. Vi sono dati infatti che indicano che il processo patologico della SM inizia molti anni prima che diventi clinicamente evidente e comprende una fase prodromica caratterizzata da sintomi clinici non specifici della malattia¹⁹. Le revisioni retrospettive delle cartelle cliniche hanno dimostrato un aumento dell’uso dell’assistenza sanitaria da 5 a 10 anni prima di un primo evento demielinizzante clinicamente evidente o di una diagnosi di SM. I tipi di sintomi riportati come dolore, ansia e altri non forniscono la specificità necessaria per la diagnosi, ma possono essere i sintomi di un processo patologico precoce sottostante. Inoltre, studi recenti forniscono anche prove di lesioni assonali che si verificano anni prima di una diagnosi di SM. Il campionamento longitudinale da una coorte di veterani militari statunitensi ha rivelato che elevati livelli sierici di catene leggere dei neurofilamenti (NfL) hanno preceduto la diagnosi di SM di 6 anni²⁰. Alcuni individui senza segni clinici di SM presentano lesioni cerebrali caratteristiche della SM. Questi individui asintomatici con la cosiddetta sindrome radiologicamente isolata (RIS) sono anche a maggior rischio di diagnosi di SM²¹. Più recentemente, un aumento della concentrazione di NfL nel liquido cerebrospinale nei RIS è stato identificato come un fattore di rischio per la diagnosi²². Non tutte le persone affette da RIS o CIS, infatti, sviluppano una diagnosi accertata di SM. È probabile che un approccio per stimare il rischio di sviluppare la SM che incorpori dati clinici, radiologici, riportati dal paziente e genomici possa essere sviluppato e implementato per stabilire il periodo prodromico della SM con sufficiente sicurezza per trattare la SM nelle primissime fasi con risultati significativamente migliori. Anche altre proteine come la proteina acida fibrillare gliale (GFAP), rilasciata dagli astrociti, sono in fase di studio come potenziali biomarcatori.

Medicina di precisione

La SM è una malattia eterogenea e ogni persona con SM ha una differente esperienza di malattia. Il trattamento precoce è auspicabile ed è stato dimostrato avere un impatto sull’evoluzione della malattia a lungo termine²³. Data l’eterogeneità, un approccio basato sull’evidenza in grado di prevedere gli esiti aiuterebbe a inquadrare tutti i benefici e i rischi di qualsiasi trattamento specifico e aiuterebbe a guidare la selezione di una terapia ottimale per un dato paziente in un dato momento tempo^24-25. I medici specializzati nella SM hanno già esperienza nell’utilizzo della medicina di precisione nella pratica clinica. La determinazione dei livelli del virus JC prima e durante il trattamento con Natalizumab è un esempio di medicina di precisione utilizzata per stratificare il rischio e monitorare la sicurezza²⁶. Il biomarcatore più avanzato in fase di sviluppo è la catena leggera dei neurofilamenti (NfL.) Questo marcatore è una proteina strutturale neuronale rilasciata attraverso qualsiasi causa di lesione assonale e può essere monitorata con un esame del sangue. Numerosi studi retrospettivi^27-28 e analisi prospettiche di studi di fase 3 nella SM recidivante²⁹ suggeriscono che la concentrazione di NfL nel siero, nel plasma o nel liquido cerebrospinale può servire come utile biomarcatore del peggioramento della malattia a livello di popolazione. Sono state osservate correlazioni per l’attività della malattia acuta e la previsione della successiva attività della lesione MRI, perdita di volume cerebrale, tasso di recidiva e peggioramento della disabilità. Studi recenti sugli effetti dell’età e del sesso negli adulti normali mostrano i livelli nel siero di NfL aumentati e più variabile nei soggetti di età superiore ai 60 anni.

Fattori di comorbosità

Mentre molta attenzione è stata riservata all’arresto della SM con terapie modificanti il decorso della malattia (DTM), è stato dimostrato che alcune comorbosità come l’obesità o il fumo hanno un impatto negativo sulla progressione della malattia³⁰. Anche l’identificazione di approcci che promuovono cambiamenti duraturi dello stile di vita e affrontano le comorbosità sono componenti di questo percorso. Quanto descritto indica che è necessario continuare a studiare i meccanismi che caratterizzano la fase prodromica della SM e sviluppare nuovi biomarcatori fluidi e di imaging per monitorarli.

Progressive MS Alliance

Dal 2012 l’Alleanza ha investito in una strategia di ricerca globale per accelerare lo sviluppo di terapie che modificano la malattia e gestiscono i sintomi per le persone che vivono con la SM progressiva. Nel 2022 i leader della International Progressive MS Alliance hanno pubblicato un documento sulla prestigiosa rivista Multiple Sclerosis Journal³¹ che delinea una strategia di ricerca globale per superare le lacune nel trattamento e nella gestione della SM progressiva. AISM nel 2021 ha partecipato allo sviluppo del nuovo piano strategico dell’Alliance guidando l’applicazione del modello MULTI-ACT per l’integrazione della prospettiva della persona con SM progressiva nella prossima agenda di ricerca dell’Alliance³². A dicembre 2022, per la prima volta da prima della pandemia, l’Engagement Coordination Team si è incontrato a Barcellona per approfondire le relazioni e sviluppare ulteriormente le iniziative chiave per il 2023. Il team ha esaminato l’attuale panorama della ricerca sulla SM, ha avviato un processo per ottenere un consenso sui principi del coinvolgimento del paziente nel processo di ricerca e innovazione e ha sviluppato risorse di comunicazione, tra cui fotografie e video per espandere la consapevolezza globale dell’Alleanza³³. Il team di coordinamento del coinvolgimento delle persone con SM ha otto membri provenienti da diversi paesi, tra cui Italia, Australia, Canada, Danimarca, Marocco, Regno Unito e Stati Uniti. Nel 2022 inoltre, l’Alleanza ha annunciato l’opportunità di un ulteriore finanziamento per i recenti Challenges in Progressive MS Awards, un’iniziativa che comprendeva 17 progetti di ricerca concepiti per accelerare la ricerca incentrata sui meccanismi alla base della SM progressiva attraverso l’innovazione e la collaborazione. I progetti di ricerca finanziati dall’Alleanza che hanno sviluppato con successo dati preliminari di alta qualità sfidando i paradigmi attuali e/o gli approcci tradizionali utilizzati fino ad oggi per indagare sui meccanismi della SM progressiva potranno beneficiare di nuovi premi fino a € 675.000 ciascuno. Un risultato chiave dei premi sarà quello di contribuire ad accelerare lo sviluppo di terapie nuove ed efficaci per le persone con SM progressiva³⁴. Dopo un rigoroso processo di revisione scientifica per valutare i risultati raggiunti, le decisioni di finanziamento sono previste per la fine del 2023. Ad oggi sono stati investiti 24 milioni di euro con un impegno complessivo di 60 milioni di euro fino al 2025.

Barcoding MS

Lo sviluppo di algoritmi basati sui dati che combinano dati clinici e riportati dal paziente e fattori di rischio genetici e ambientali noti con dati di biomarcatori biologici e di imaging potranno facilitare la diagnosi, la prognosi e il monitoraggio della progressione della malattia anche nella fase prodromica verso un approccio di medicina personalizzata o di precisione. Per rispondere a questa priorità scientifica FISM ha presentato insieme agli altri progetti già attivi, e finanziati dalla stessa FISM, l’iniziativa “Barcoding MS”³⁵ verso una cura personalizzata, un ecosistema unico ed integrato rappresentato dal Registro Italiano SM e patologie correlate, la rete di ricerca nazionale di neuroimmagini (Italian Network of Neuro Imaging, INNI), le iniziative nazionali di genomica e quelle sui dati riportati dai pazienti (Patient Reported Outcome for MS Initiative-PROMS). Nel 2022 il progetto è stato valutato primo in Europa nella promozione della medicina personalizzata col premio che è stato conferito all’inizio del 2023: l’ICPerMed Best Practice in Personalised Medicine Recognition 2022. Un premio all’eccellenza italiana nella ricerca e cura della sclerosi multipla, e alla condivisione dei dati come strumento per dare risposte personalizzate ai pazienti, per migliorare i trattamenti e così la loro qualità di vita. Un riconoscimento che va all’impegno ultratrentennale di FISM nella Ricerca e a tutta la rete di centri e ricercatori che partecipano attivamente alla raccolta e condivisione dei dati clinici, epidemiologici, genetici e di risonanza magnetica. E soprattutto ai pazienti che, attraverso la condivisione dei loro dati, in maniera responsabile e consapevole e sempre più attiva, partecipano alla ricerca per dare una risposta ai loro bisogni ancora insoddisfatti. In linea anche con Strategia Globale SM (vedi tabella 3 nell’articolo in nota36) e sulla base di quanto descritto, l’Agenda 2025 include come priorità scientifica quella di bloccare sul nascere la SM e le altre patologie correlate all’inizio della malattia (prevenzione secondaria).

Invertire o rallentare la progressione e i sintomi della SM e delle altre patologie correlate e promuovere il benessere e la qualità della vita (prevenzione terziaria, priorità 3.3)

Questa priorità si ripropone di migliorare la rigenerazione e la rimielinizzazione, oltre a concentrarsi sulle strategie per curare i sintomi e migliorare la qualità della vita. Le opportunità di invertire o rallentare la progressione e i sintomi della SM vanno dalla fase subclinica fino agli stadi successivi della malattia, anche se è probabile che gli interventi precoci abbiano più successo (Figura 1). Promuovere la rimielinizzazione. Il cervello genera oligodendrociti dalle cellule precursori degli oligodendrociti (OPC) per tutta la vita, ma l’efficienza della rimielinizzazione diminuisce con l’età. In questo scenario la ricerca studia come promuovere la rimielinizzazione ripristinando un ambiente dell’età giovanile nel sistema nervoso centrale stimolando le cellule endogene del sistema nervoso centrale con terapie che migliorano la rimielinizzazione^37-38, Sono tuttavia necessari ulteriori studi per comprendere i meccanismi coinvolti nella rimielinizzazione e identificare i bersagli molecolari che potrebbero essere utilizzati per le terapie di riparazione. In questo contesto la ricerca con le cellule staminali nella sclerosi multipla arriva a un importante giro di boa grazie anche all’impegno dell’Associazione Italiana Sclerosi Multipla e della sua Fondazione, che sostiene gli studi in questo campo da oltre 20 anni. I medici e ricercatori dell’Unità di ricerca di Neuroimmunologia e del Centro Sclerosi Multipla dell’IRCCS Ospedale San Raffaele - guidati dal Prof. Gianvito Martino - hanno dimostrato la sicurezza e la tollerabilità del trattamento con cellule staminali neurali nell’uomo³⁹. Partendo dalla prima infusione al mondo di cellule staminali neurali nel liquido cerebrospinale di una persona con sclerosi multipla progressiva, avvenuta nel maggio 2017, il team di ricerca del Prof. Martino - direttore scientifico dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano e prorettore alla ricerca e alla terza missione dell’Università Vita-Salute San Raffaele, pioniere della ricerca in questo campo - hanno potuto verificare che il trattamento è sicuro, cioè non comporta danni alla persona. I ricercatori hanno osservato una riduzione dell’atrofia cerebrale nei pazienti trattati con il maggior numero di cellule staminali neurali e una variazione del profilo liquorale in senso pro-rigenerativo dopo il trattamento. È la prima volta che viene utilizzata nelle persone con sclerosi multipla una terapia cellullare avanzata a base di cellule staminali neurali. I risultati dello studio pubblicato sono perciò di grande interesse, e aprono la strada a una sperimentazione con un numero maggiore di pazienti, indispensabile per poter pensare in un futuro a un possibile impiego di queste cellule nella pratica clinica. Lavori recenti mostrano che l’infiammazione del SNC influisce sulla trasmissione sinaptica e che le alterazioni immuno-mediate della plasticità sinaptica possono essere un fattore che contribuisce alla patogenesi del deterioramento cognitivo correlato alla SM; l’inversione di una qualsiasi di queste aree potrebbe offrire vantaggi funzionali. Un nuovo importante contributo a questa area di ricerca arriva da un gruppo di ricercatori dell’Unità di Neuroimmunologia, Divisione di Neuroscienze, dell’ Istituto di Neurologia Sperimentale (INSPE), IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano. In particolare, lo studio⁴⁰, ha identificato una popolazione di cellule del cervello - le cellule staminali periventricolari - e una proteina da esse secreta – insulin-like growth factor binding protein-like 1 (IGFBPL1) - la cui mancanza rende meno capaci di decidere, in altre parole rende più indecisi. I disturbi cognitivi sono una reale priorità per le persone affette da malattie neurodegenerative quali la SM. Conoscere i meccanismi alla base di questi disturbi, rendendoli sempre più scientificamente misurabili⁴¹ così come ascoltare nel tempo la loro esperienza di malattia è necessario per poter tradurre questa importante scoperta in interventi terapeutici personalizzati. Valutare con precisione la progressione della malattia e la disabilità è importante per comprendere la biologia della rigenerazione, testare nuovi approcci terapeutici e applicare un’assistenza personalizzata. Lo sviluppo di nuove o di avanzate misure cliniche di risonanza magnetica⁴² ma sopratutto paziente riportate⁴³ in grado di identificare i pazienti che hanno il substrato necessario per trarre beneficio da un approccio di rigenerazione o rimielinizzazione è una strumentale allo sviluppo di questa ricerca. Le tecnologie digitali emergenti che utilizzano dispositivi indossabili per il monitoraggio remoto potrebbero offrire in futuro informazioni per una diagnosi precoce della progressione della malattia, nonché risposte alle terapie rigenerative.

Ricerca riabilitativa

Strettamente legato all’importanza dell’utilizzo di misure riportate dal paziente è l’utilizzo di protocolli terapeutici riabilitativi e/o di attività fisica. È stato infatti dimostrato che l’esercizio fisico è un trattamento sintomatico efficace nella SM⁴⁴. Esistono inoltre diverse strategie riabilitative a supporto di strategie preventive, riparative, compensative e di mantenimento per affrontare i sintomi della SM. Tuttavia questi studi variano in termini di qualità metodologica e sono in gran parte limitati a piccole coorti con fenotipi misti di persone con SM incluse, rendendo difficile la traduzione dei risultati nella pratica clinica⁴⁵. Questo sottolinea nuovamente come sarà fondamentale l’implementazione di misure attive e passive (attraverso approcci digitali) riportate dal paziente, inoltre sarà necessaria l’integrazione di studi meccanicistici e approcci riabilitativi per ampliare le nostre conoscenze sull’interazione tra rigenerazione e riabilitazione e del loro impatto reciproco. La ricerca riabilitativa di AISM e della sua Fondazione è focalizzata su diversi temi: la continua validazione di approcci riabilitativi terapeutici; l’integrazione di nuove tecnologie, compreso il mondo digital health, negli interventi riabilitativi; lo studio dell’effetto neuroplastico della riabilitazione e dell’attività fisica; lo sviluppo o la validazione di misure riportate dalla persona; l’integrazione di tecniche avanzate di intelligenza artificiale nel mondo riabilitativo e nel monitoraggio della SM. In questo contesto, nel 2022 sono stati pubblicati diversi studi^46-47 con l’obiettivo principale di verificare le caratteristiche basali e le interazioni tra attività motoria e sfera cognitiva nelle forme di SM progressiva. È infatti fondamentale comprendere come, nella forma progressiva, sia possibile agire con trattamenti riabilitativi che abbiano un effetto non solo comportamentale, ma anche terapeutico, in una forma di SM che è allo stato attuale poco responsiva a trattamenti farmacologici. I lavori pubblicati fanno parte di un trial internazionale (Cog-EX) che vedrà la pubblicazione dei risultati definitivi nel 2023. Un altro ambito ampiamente esplorato, è stato l’effetto della pandemia Covid-19 sul mondo riabilitativo, sia come impatto sugli operatori sanitari, sull’accesso alla riabilitazione e sulle persone con SM. Gli studi pubblicati, promossi anche dal network europeo ed internazionale RIMS (www.eurims.org ), hanno messo in evidenza come sia necessario essere pronti ad utilizzare le tecnologie, in particolare le digitali e la riabilitazione da remoto, per poter raggiungere più facilmente e, possibilmente, con più efficacia le persone con SM e, nel quadro particolare della pandemia, essere resilienti anche in caso di una emergenza sanitaria come quella appena vissuta^48-49-50. Dal punto di vista tecnologico, la letteratura ormai evidenzia come il settore riabilitativo sia pronto ad utilizzare tecnologie digitali per un approccio più inclusivo, efficace ed efficiente. A tale proposito, è interessante pensare ad un futuro che preveda una integrazione di diversi aspetti delle tecnologie digitali, in particolare la teleriabilitazione, l’utilizzo dei cosiddetti “gemelli digitali” e il metaverso per l’implementazione dei trattamenti riabilitativi in ambienti reali, seppure simulati (vedi figura 5)⁵¹.

Accanto ai lavori pubblicati, da citare alcuni progetti in atto che vanno nelle direzioni delle linee di ricerca citate prima. Il progetto finanziato con fondi PNRR Ecosistema RAISE – Robotics and AI for Socio-economic Empowerment– ha come linea prioritaria l’area “Digitale, Industria, Aerospazio” del Piano Nazionale della Ricerca (PNR). L’obiettivo principale è sostenere lo sviluppo di un ecosistema di innovazione basato sui domini scientifici e tecnologici dell’intelligenza artificiale e della robotica, focalizzandosi sulle esigenze dello specifico contesto ligure e facendo leva su risorse e capacità esistenti, per generare nuove opportunità attraverso un trasferimento di conoscenze efficace ed efficiente per attrarre imprese, investitori e ricercatori, sia a livello nazionale che internazionale. Attraverso RAISE si vogliono migliorare le condizioni di vita delle persone, definendo come obiettivi espliciti la sicurezza e la tutela del territorio, il miglioramento dei livelli di inclusività degli ambienti urbani, l’aumento della capacità di teleassistenza e di assistenza e cura a distanza delle persone, lo sviluppo sostenibile degli ambienti portuali con una forte attenzione ai temi della sicurezza sul lavoro. In questo contesto, la Fondazione di AISM è impegnata in particolar modo negli Spoke 1 e Spoke 2 dedicati al miglioramento dell’inclusività negli ambienti urbani e all’aumento della capacità di teleassistenza, assistenza e cura a distanza delle persone. Il progetto è caratterizzato da una forte sinergia con enti quali l’Istituto Italiano di Tecnologia (IIT), l’Università di Genova (UNIGE) e il Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR). Accanto a questo progetto, da citare il progetto speciale finanziato da FISM Exercise MS. La finalità è affrontare il problema della fatica nella sclerosi multipla con un approccio neurofisiologico. È stato dimostrato che l’esercizio fisico può influenzare i meccanismi di base scatenanti fatica e faticabilità nella SM, e il progetto si pone come obiettivo lo studio di questi meccanismi e l’effetto che questi possano portare attraverso tecniche di neuroimaging. Nella stessa direzione va il progetto speciale FISM - REhabilitation of cognitive and MOtor functions in the era of digital health: hints of TElerehabilitation for people with Multiple Sclerosis. (REMOTE-MS). L’obiettivo di questo progetto è estremamente ambizioso: testare tecnologie riabilitative da remoto in persone con SM, con diverso livello di sviluppo e applicabilità, in modo da arrivare a fornire vere e proprio linee guida sulla teleriabilitazione.

PRISMA: Prevenzione rischi, Reti collaborative, Inclusione lavorativa nella Sclerosi MultiplA

Progetto di ricerca in collaborazione con INAIL in tema di lavoro e sclerosi multipla.

Il 2020 ha visto il lancio del Progetto “PRISMA: Prevenzione rischi, Reti collaborative, Inclusione lavorativa nella Sclerosi Multipla dalla conoscenza della realtà lavorativa delle persone con SM in Italia alla messa a punto di modelli e programmi innovativi per l’inclusione lavorativa”. Il progetto, finanziato da INAIL attraverso il Bando Ricerche in Collaborazione (BRiC-2019) e coordinato dall’IRCCS San Martino di Genova (unità di Neurologia e di Medicina del Lavoro), ha visto la collaborazione con Fondazione Italiana Sclerosi Multipla, Università degli Studi di Genova (Dipartimento di Scienze della Salute, Sezione Medicina del Lavoro). Il progetto, della durata di 2 anni, aveva l’obiettivo di creare un modello operativo volto a migliorare l’inserimento e/o il mantenimento del lavoro in persone con sclerosi multipla. Il progetto si è sviluppato su 5 obiettivi principali fortemente interconnessi tra loro: • Analisi Stato dell’Arte e Rassegna della letteratura. Nel 2022 sono state prodotte e pubblicate 4 revisioni che hanno approfondito le seguenti tematiche: 1) identificazione dei principali argomenti affrontati in letteratura su SM e lavoro; 2) la distribuzione spaziale e temporale del tasso di disoccupazione e ritiro anticipato dal lavoro delle persone con SM; 3) l’analisi del sentimento di stigma, discriminazione e il tema della comunicazione della diagnosi sul posto di lavoro; 4) la descrizione delle principali barriere e adattamenti sul posto di lavoro. • Studio di ricerca sui fattori di rischio. Nel 2022 sono stati analizzati i dati raccolti attraverso due focus group a cui hanno partecipato 10 persone con SM approfondendo temi come: la comunicazione della diagnosi, le agevolazioni sul lavoro, le figure istituzionali di riferimento come il medico competente e gli aspetti che impattano sul mantenimento del lavoro. I risultati della discussione sono stati poi implementati in una survey che ha visto la partecipazione di oltre 400 persone con SM. I dati della survey, le cui analisi sono tutt’ora in corso, permetteranno di analizzare sia lo stato occupazionale identificando alcune variabili ad esso correlate sia le difficoltà lavorative attraverso uno strumento validato capace di coglierne tre dimensioni: le difficoltà attribuibili alla salute fisica, alla salute mentale e le difficoltà correlate al posto di lavoro. • Integrazione tra dati clinici, demografici e di occupazione. La terza fase del progetto consisteva in uno studio di fattibilità volto a verificare la possibilità di integrare sorgenti multiple di dati differenti al fine di descrivere lo stato occupazionale delle persone con SM anche in relazione all’identificazione di determinanti di uscita precoce dal lavoro. I database studiati a questo scopo sono stati: il Registro italiano SM (RISM) e una matrice di dati INPS (dati previdenziali e assistenziali) e un software gestionale (ARIEL) in uso nei centri di riabilitazione di AISM. L’analisi dei database ha permesso di verificare che l’informazione relativa allo stato occupazionale risulta ad oggi implementata con un basso grado di completezza nei database prettamente clinici come RISM ed ARIEL, sebbene il campo “stato occupazionale” sia presente in entrambi i database. I dati previdenziali e assistenziali di INPS erano invece anonimi quindi non è stato possibile nessuna analisi di record linkage tra i database.

• Formazione dei Medici Competenti. Per definire i gap conoscitivi informativi nella comunità dei medici competenti-medici del lavoro, con l’obiettivo di creare percorsi formativi mirati in grado di combinare le esigenze espresse da parte dei medici competenti con gli elementi derivanti dai fattori di rischio emergenti dallo studio di ricerca, è stata condotta un’analisi dei bisogni formativi attraverso la somministrazione di un questionario validato. Alla survey, promossa dalla Società Italiana di Medicina del Lavoro, ha risposto oltre 200 medici del lavoro. Sulla base dei bisogni formativi espressi dai medici del lavoro/competenti e dei risultati ottenuti dagli obiettivi precedenti, è stato predisposto un webinar, con il riconoscimento dei crediti ECM, al quale si sono iscritti circa 490 medici del lavoro/competenti. Il webinar sarà poi trasformato in una Fad asincrona a disposizione per i medici lavoro/competenti interessati.

• Buone Prassi. Questo obiettivo, originariamente voleva individuare una serie di buone pratiche in termini di accomodamento ragionevole, ma con l’uscita nel 2022 delle linee guida del collocamento mirato che si prefiggevano un obiettivo simile, si è deciso di trasformare questo obiettivo nell’identificazione delle caratteristiche che una pratica di accomodamento ragionevole deve avere per essere considerate ‘buona’. L’analisi effettuata su alcune pratiche considerate di buona qualità ha evidenziato che una pratica per essere considerata “buona” deve avere le seguenti caratteristiche: prevedere l’inclusione del soggetto; essere multidimensionale (deve considerare l’ambiente fisico, le tecnologie e gli ausili e i processi di lavoro); essere integrata con i percorsi di salute; impattare sull’organizzazione e essere sostenibili sia economicamente che nel tempo. I risultati di questo studio hanno un impatto rilevante perché permettono al neurologo curante di indirizzare il paziente, a seconda delle necessità specifiche, verso le strutture competenti assicurando il miglior percorso possibile di integrazione lavorativa. Lo studio ha inoltre permesso di realizzare un percorso formativo per i medici del lavoro/competenti in modo da assicurare un continuo aggiornamento sulle buone prassi all’ospedale di San Martino di Genova, di ottimizzare le proprie politiche di inserimento lavorativo di dipendenti con disabilità e di diventare modello per altri IRCCS e enti assistenziali. Parallelamente, le azioni del progetto permetteranno di validare e sviluppare programmi di sostegno per l’accesso e mantenimento del posto di lavoro, di informazione e partecipazione delle persone con SM promossi da FISM e AISM, in collaborazione con parti datoriali, sindacati, istituzioni e aziende. Studio di ricerca sulla percezione di competenza delle persone che prendono cura o assistono un familiare con la sclerosi multipla. Un altro progetto terminato nel 2022 che ha visto il coinvolgimento di una figura chiave per le persone con SM è il caregiver. Molte persone con sclerosi multipla (SM), soprattutto con disabilità più avanzata, possono richiedere un supporto emotivo, fisico e pratico per gestire le sfide quotidiane e per mantenere l’autonomia. L’assistenza e il supporto ricadono principalmente su un membro della famiglia, identificato come caregiver. Il 30% delle persone con SM a causa della disabilità ha bisogno di un’assistenza continua nelle attività quotidiane, che nell’80% dei casi è fornita dai caregiver familiari. Il ruolo del caregiver è ricoperto in più della metà dei casi dal compagno o compagna e nel 25% dai figli o genitori. La quantità di tempo dedicata all’assistenza e le restrizioni alla vita personale sono fattori che aumentano il “peso” psicologico, sociale, fisico ed economico del caregiver. Gli obiettivi dello studio sono stati di valutare la percezione di competenza delle persone che si prendono cura o assistono un familiare con SM e di identificare i fattori che possono modificare la loro percezione. Lo studio si basa su tre fasi. La prima fase dello studio ha riguardato lo sviluppo e validazione della Scala CareKoMS. Una versione preliminare della scala, composta da 32 item ottenuta sulla base della revisione di una commissione di esperti e dai riscontri prodotti da due “focus group” condotti con alcuni caregiver di persone con SM, copriva 6 ambiti ritenuti più rilevanti della SM (eziopatogenesi, incidenza, diagnosi, decorso, sintomi, terapia). Questa versione a 32 item della scala è stata sottomessa a 200 caregiver reclutati da psicologi esperti in SM appartenenti al network italiano “Rete Psicologi AISM” al fine di effettuare la validazione psicometrica dello strumento. L’analisi è stata condotta utilizzando alcuni indicatori come indice di difficoltà degli item, indice di discriminazione degli item, il coefficiente di Kuder–Richardson-20 e la correlazione item-totale. Sulla base dei risultati ottenuti, 11 item sono stati eliminati ottenendo quindi una versione finale a 21 item. La seconda fase dello studio ha riguardato lo sviluppo e la validazione della scala CareSOC. Anche in questo caso, una prima parte ha previsto lo sviluppo del nuovo strumento partendo da una scala già presente in letteratura sviluppata per i caregiver di persone con demenza e qui integrata e adattata al nuovo target (caregiver di persone con SM). è stato identificato, da parte di un gruppo di esperti, un pool iniziale di 27 item che sono stati poi proposti ad un gruppo di persone con SM per valutarne il livello di comprensione. Successivamente sono state implementate le analisi per la valutazione psicometrica dello strumento. L’analisi ha portato ad una versione finale della scala composta da 14 item in grado di misurare 4 aspetti correlati al senso di competenza: il benessere psicologico, l’impatto sulla vita sociale, l’efficacia e la soddisfazione delle cure prestate. La versione finale della scala è risultata avere una buona consistenza interna e una buona affidabilità. La terza fase del progetto ha analizzato i potenziali fattori che possono modificare la percezione di competenza. L’analisi univariata ha evidenziato un’associazione negativa (peggior senso di competenza) per la presenza di comorbidità, di ansia e depressione, se si utilizza come strategia di coping la negazione, se si è un genitore o un figlio, rispetto a essere il partner a dovervi prendersi cura di una persona con una forma progressiva di SM e con elevato livello di disabilità.ll senso di competenza risulta associato positivamente (miglior senso di competenza) in presenza di supporto famigliare e per alcune strategie di coping come “problem focus” e atteggiamento positivoIn conclusione lo studio ha realizzato una versione a 21 item della scala CareKoMS. Nel complesso, la scala risulta avere buone proprietà psicometriche e può essere considerata un prezioso strumento in ambito clinico e di ricerca per indagare la conoscenza che i caregiver di pazienti con SM hanno nei confronti di questa malattia neurodegenerativa. Anche la scala CareSOC sembra essere uno strumento importante per studiare una serie di aspetti che possono essere identificati e conseguentemente modificati in ottica di migliorare la qualità della vita del caregiver. Infine, una prima analisi sui potenziali determinanti del senso di competenza ha evidenziato come la salute fisica e mentale del caregiver sia una componente importante che impatta negativamente sulla loro percezione di essere all’altezza del ruolo che devono svolgere, così come il fattore ‘generazionale’ sembra essere di ostacolo nello svolgere il ruolo. Le risorse personali (strategie di coping) e ‘ambientali’ (supporto della famiglia) sono uno strumento importante per gestire al meglio le situazioni con l’obiettivo di non sentirsi sopraffatti. In linea anche con la Strategia Globale SM (vedi tabella 4 nell’articolo in nota)52 e sulla base di quanto descritto, l’Agenda 2025 include come priorità scientifica quella di invertire o rallentare la progressione e i sintomi della SM e delle altre patologie correlate e promuovere il benessere e la qualità della vita (prevenzione terziaria). Indirizzare promuovere e finanziare piattaforme digitali di condivisione di dati clinici, di risonanza magnetica, genomici e pazienti riportati, promuovendo anche il continuo aggiornamento del Registro Italiano Sclerosi Multipla e altre patologie correlate verso cure personalizzate (priorità 3.5). FISM continua il suo impegno per la promozione di un approccio integrato di dati verso un trattamento olistico e personalizzato della SM (figura 6 ).

Di seguito riportiamo una sintesi delle iniziative di database che AISM con la sua Fondazione ha portato avanti in linea con questa priorità dell’Agenda 2025.

INNI: Italian Neuroimaging Network Initiative

La risonanza magnetica per immagini (MRI) è un importante strumento clinico per diagnosticare e monitorare il decorso la sclerosi multipla (SM). Le tecniche avanzate di risonanza magnetica stanno migliorando la comprensione dei meccanismi alla base delle lesioni, della riparazione e dell’adattamento funzionale dei tessuti nella SM; tuttavia, tali tecniche richiedono un’attenta standardizzazione. La definizione di metodi standardizzati per la raccolta e l’analisi di tecniche avanzate di risonanza magnetica è centrale non solo per migliorare la comprensione della fisiopatologia e dell’evoluzione della malattia, ma anche per generare ipotesi di ricerca, monitorare il trattamento, aumentare il rapporto costo-efficacia e la potenza degli studi clinici. In questo contesto, FISM ha finanziato e promosso l’iniziativa INNI (Italian Neuroimaging Network Initiative), coinvolgendo centri e ricercatori con un’esperienza riconosciuta a livello internazionale, con l’obiettivo principale di determinare e convalidare nuovi biomarcatori MRI da utilizzare come predittori e / o parametri clinici nei futuri studi sulla SM. Inoltre, l’iniziativa INNI mira a guidare l’applicazione della risonanza magnetica nella SM a livello nazionale. Il progetto INNI è stato promosso dal Professor Massimo Filippi (Istituto Scientifico San Raffaele, Milano, Italia) ed è stato sostenuto finanziariamente sin dal suo inizio (2013) dalla Fondazione Italiana Sclerosi Multipla. FISM è proprietaria del database, ai sensi della legge italiana sul diritto d’autore. INNI sta ora coinvolgendo quattro centri SM in Italia (Milano, Neuroimaging Research Unit, San Raffaele Scientific Institute; Rome, Department of Human Neurosciences, Sapienza University; Naples, Department of Advanced Medical and Surgical Sciences & MRI Research Center SUN-FISM, University della Campania “L. Vanvitelli”; Siena, Dipartimento di Medicina, Chirurgia e Neuroscienze Università degli Studi di Siena), ma sarà aperta ad ulteriori centri partecipanti. Durante la prima fase del progetto è stato realizzato un sistema web (https://database.inni-ms.org) in collaborazione con il consorzio GARR, la rete italiana per la ricerca e l’istruzione (www.garr.it). Tale interfaccia web consente la raccolta online di dati clinici, neuropsicologici e MRI dai centri partecipanti. Nel periodo 2018-2020 l’iniziativa INNI ha agito su tre diversi aspetti:

a) Manutenzione e continua espansione dell’infrastruttura, compreso il caricamento di nuovi dati, la verifica, l’elaborazione dei dati caricati nel database e l’implementazione di nuove funzionalità della piattaforma (Azione 1);

b) Sviluppo di progetti di ricerca ad hoc basati sui contenuti INNI, finalizzati alla validazione multicentrica delle tecniche MRI (Azione 2);

c) Promozione di un piano per la standardizzazione dell’uso della risonanza magnetica a livello nazionale, proponendo protocolli di acquisizione standardizzati da applicare per lo studio dei pazienti con SM e aiutando i centri periferici nella messa a punto di questo protocollo, al fine di omogeneizzare l’approccio ai pazienti con SM a livello nazionale (Azione 3).

Durante il quadriennio (2019-2022), molti dati clinici, neuropsicologici e scansioni MRI raccolte utilizzando protocolli di acquisizione standardizzati e scanner 3 T dai quattro centri partecipanti sono stati caricati nel data base INNI. Attualmente nel data base sono inseriti i dati di 2.535 soggetti, e 4.762 esami di risonanza magnetica. Nel 2023, FISM ha confermato il proprio supporto al progetto INNI con un nuovo finanziamento che coprirà il quinquennio 2023-27. In questo periodo INNI agirà su tre diversi linee strategiche di azione:

1) Manutenzione e espansione continua dell’infrastruttura.

2) Sviluppo di progetti di ricerca ampi e articolati, aventi come oggetto lo studio dei meccanismi di progressione della SM.

3) Diffusione dei protocolli INNI e interazione con il Registro Italiano SM.

Per quanto riguarda la linea strategica 1, nuovi soggetti verranno inclusi e nuovi dati di risonanza magnetica verranno caricati, aumentando quindi le potenzialità del database. Per soddisfare la linea strategica 2, l’obiettivo è studiare i meccanismi di progressione della malattia nella SM. Le capacità delle tecniche di risonanza magnetica incluse nel database INNI di monitorare e prevedere la progressione della malattia a medio e lungo termine nei pazienti con SM saranno analizzate in termini di peggioramento della disabilità clinica e deficit cognitivi. Saranno valutate diverse coorti di pazienti presenti nel database INNI, selezionate in base alle sequenze MRI disponibili e alla durata del follow-up. I dati MRI estratti dal database saranno integrati con informazioni cliniche di follow-up a lungo termine derivate anche dal Registro Italiano della SM, ove disponibili, per testare gli obiettivi specifici. Per l’Azione 3, il cui obiettivo primario è quello di diffondere i protocolli INNI e promuovere lo scambio e l’integrazione dei dati tra le principali iniziative di raccolta di varie tipologie di dati da pazienti affetti da SM a livello italiano, si prevede di realizzare le seguenti azioni:

• Eseguire un’indagine sullo stato della risonanza magnetica dei centri partecipanti al Registro italiano della SM (ad es. caratteristiche dello scanner MRI, protocolli MRI utilizzati, numero di esami MRI eseguiti, ecc.).

• Definire le variabili MRI da inserire nel Registro SM italiano.

• Verificare la sovrapposizione tra i pazienti con SM inseriti nella piattaforma INNI e quelli inseriti nel Registro Italiano SM.

• Definire una modalità per lo scambio dei dati tra il database INNI e il Registro SM italiano, anche con l’ausilio di organizzazioni terze (es. sistemi OBDA).

• Divulgazione dei protocolli INNI e dei principali risultati degli ultimi 4 anni della nostra iniziativa, attraverso corsi online ad hoc. In particolare, i corsi di insegnamento saranno dedicati alla standardizzazione dei protocolli di acquisizione MRI nella SM, seguendo le linee guida recentemente proposte da MAGNIMS-NAIMS-CMSC, e alla diffusione dei risultati INNI, con un focus principale sulle tecniche finalizzate alla quantificazione delle lesioni e dell’atrofia.

• Migliorare l’interazione tra l’INNI e il Registro Italiano della SM, organizzando workshop integrati durante l’anno (ad esempio, in occasione della riunione annuale della FISM, dei congressi ECTRIMS e SIN).

Infine, la rilevanza di INNI per i pazienti con SM sarà evidenziata anche a livello internazionale, attraverso la presentazione del sito web, delle linee guida e dei risultati derivati dall’analisi dei progetti relativi a INNI. Tutto questo sarà fondamentale per la creazione di grandi reti di ricercatori che collaborino insieme su un obiettivo condiviso.

Biobanca CRESM

Uno dei problemi principali nella ricerca clinica è la scarsa riproducibilità dei risultati e la ridotta implementazione nella pratica clinica. Questo è causato dalla mancanza di standardizzazione nella raccolta dei campioni, validazione dei metodi e condivisione dei dati. Le biobanche hanno lo scopo di potenziare la ricerca scientifica con la raccolta, conservazione e distribuzione di campioni biologici e dati associati di qualità, in base a specifiche norme etiche e legali. Il Centro Regionale di Riferimento Sclerosi Multipla del Piemonte (CRESM, AOU San Luigi) ha lavorato dal 2013 con il supporto di FISM per trasformare la collezione di campioni biologici/dati del CRESM in una biobanca strutturata. La Biobanca del CRESM (BB-CRESM) è la prima biobanca in Italia focalizzata su SM/altre malattie neurologiche e prima in Piemonte ad entrare nel consorzio italiano ed europeo di BBMRI (Biobanking and Biomolecular resources Research Infrastructure). L’obiettivo principale di questo progetto è quello di promuovere l’importanza del biobancaggio tra i ricercatori al fine di potenziare la ricerca attraverso l’utilizzo di campioni e dati di qualità. La BB-CRESM ha definito accurate procedure per verificare la completezza, la correttezza e corrispondenza di specifici dati registrati nel database; anche questi controlli hanno dato ottimi risultati. Attualmente sono coinvolti nella biobanca circa 1.300 pazienti e 100 soggetti “sani” senza patologie neurologiche (HC), ognuno dei quali ha firmato il consenso informato trasparente e consapevole, atto fondamentale nel processo di coinvolgimento nella biobanca. In Biobanca vengono conservati 1) campioni appositamente donati per la Biobanca; 2) campioni raccolti durante gli studi di ricerca effettuati dal CRESM; 3) campioni diagnostici “residui”, dell’attività diagnostica; 4) campioni derivati da “collezioni storiche”, raccolti negli anni passati. Durante il progetto BB-CRESM ha anche coinvolto partecipanti sani (HC), un gruppo di controllo fondamentale. È stato preparato un “modulo di raccolta dati”, che consente di identificare campioni/dati di partecipanti sani adatti ai criteri specifici di ciascun progetto. Le biobanche sono istituzioni senza scopo di lucro e i campioni/dati non vengono venduti; tuttavia, un parziale recupero dei costi è essenziale per la sostenibilità a lungo termine. In base alle linee guida del Ministero della Salute (Il materiale biologico IRCCS, 2020), la BB-CRESM ha stabilito una procedura di recupero dei costi basata su 1) tipologia del materiale biologico, 2) caratteristiche dei pazienti, 3) dati associati, 4) utilizzatori finali. I campioni conservati sono siero (27% dei campioni), plasma (19%), DNA da sangue intero (16%), cellule del sangue (15%), RNA da sangue intero (20%), liquido cerebrospinale (3%). Ogni campione è suddiviso in aliquote di ridotti volumi in provette identificate con un codice a barre, come previsto dai requisiti di privacy e qualità. I campioni appartengono a pazienti con SM (77% dei campioni), pazienti con altre malattie neurologiche e a HC. Vengono raccolti durante la fase diagnostica (11% dei campioni), prima dell’inizio del trattamento (13%) durante il follow-up (76%), e, dal 2021, anche durante le ricadute cliniche. Infine, per rispondere all’esigenza di creare una rete di biobanche neurologiche italiane, BB- CRESM ha redatto un questionario con i seguenti obiettivi: identificare la tipologia di campioni biologici più utili per la ricerca, fotografare la situazione delle collezioni/biobanche esistenti nel campo della SM, promuovere la creazione di una rete di biobanche italiane sulla SM e informare i ricercatori sulla preziosità di questa realtà. I dati ottenuti dall’analisi del questionario consentiranno la discussione e la condivisione delle procedure tra diversi centri, con lo scopo di creare linee guida comuni per le attività di biobancaggio.

Progetto Registro Italiano SM e Patologie Correlate inclusi studi di farmacovigilanza sulla SM in accordo con le indicazioni fornite dall’Agenzia Europea.

A livello nazionale il Registro Italiano di Sclerosi Multipla è un altro progetto speciale promosso e finanziato da AISM (vedi approfondimento online su www.aism.it e sito web dedicato www.registroitalianosm.it). Per realizzare questo progetto dal 2015 FISM in collaborazione con l’Università degli Studi di Bari (centro coordinatore del più grande database clinico italiano sulla SM allora esistente) ha promosso la nascita di un’Unità di Ricerca specifica alla quale, la maggior parte dei Centri clinici italiani per la SM hanno conferito mandato per il trattamento dei dati. FISM ha inoltre promosso la creazione di una rete di assistenti di ricerca dedicati che anche nel 2022 hanno continuato a operare su tutto il territorio italiano, arrivando a coprire 14 regioni: Liguria, Lombardia, Emilia-Romagna, Veneto, Piemonte, Toscana, Abruzzo, Marche, Lazio, Molise, Sardegna, Campania, Puglia e Sicilia. Dal 2021, per una maggiore inclusività, il progetto ha modificato il suo nome in “Registro Italiano SM e Patologie Correlate”, in questo modo potranno essere raccolti anche i dati di altre malattie demielinizzanti come i disturbi dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD), e la malattia associata alla presenza di anticorpi anti-MOG (MOGAD). Dal mese di aprile 2021, il progetto utilizza in modo esclusivo un nuovo software web-based per la raccolta dei dati, con il conseguente miglioramento in termini di performance (inserimento in tempo reale dei dati nel server centrale) e di sicurezza per l’accesso alla piattaforma. Durante il 2022 sono stati sviluppati e resi disponibili due nuovi moduli: il primo dedicato alla raccolta di informazione sulle malattie dello spettro neuromielite ottica e quella associata alla presenza di anticorpi anti-MOG (modulo NMOSD e MOGAD) e il secondo dedicato alla raccolta di informazioni su esiti gravidici e fetali (modulo gravidanza). Ad oggi hanno aderito al progetto 177 Centri clinici italiani e il Registro Italiano SM raccoglie i dati demografici e clinici di oltre 80.000 persone seguite dai Centri. Agenzie regolatorie, industrie farmaceutiche e registri della sclerosi multipla (SM), incluso il Registro Italiano SM, hanno identificato insieme un modello di collaborazione per valutare la sicurezza dei farmaci post-marketing (progetto PASS - post-authorisation safety study, proposto recentemente dall’EMA) per i farmaci modificanti la malattia (DMT) utilizzati per la SM a beneficio della società e dei pazienti. Nel 2022 erano attivi e sono tutt’ora in corso due studi PASS che hanno visto il coinvolgimento di tutto il network dei Centri clinici aderenti al progetto e che permetteranno di verificare aspetti di sicurezza nel lungo periodo. Al fine di migliorare l’implementazione dei dati relativi agli studi PASS, sono stati organizzati via web una serie di 6 incontri interregionali rivolti a tutti i Centri clinici partecipanti al progetto per promuovere e migliorare la raccolta delle informazioni.

Note al capitolo

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²⁸ Researching Covid-19 in progressive MS requires a globally coordinated, multi-disciplinary and multi-stakeholder approach-perspectives from the International Progressive MS Alliance. Zaratin P, Banwell B, Coetzee T, Comi G, Feinstein A, Hyde R, Salvetti M, Smith K. Mult Scler J Exp Transl Clin. 2022 May 3;8(2):20552173221099181. doi: 10.1177/20552173221099181. eCollection 2022 Apr-Jun.

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