Sclerosi multipla e infezioni

Introduzione
Virus Epstein Barr
Citomegalovirus
Igiene e SM
Biblio

Introduzione

Nonostante i meccanismi alla base della sclerosi multipla (SM) siano ancora sconosciuti si è ormai d’accordo sul fatto che si tratti di una malattia multifattoriale. Tra questi fattori alcuni agenti ambientali (infettivi, dietetico/metabolici, socio-economici) sembrano essere coinvolti, ed è possibile che possano agire su una base genetica favorevole portando a una stimolazione anormale del sistema immunitario e innescando la reazione autoimmune che porterebbe allo sviluppo della sclerosi multipla.

In particolare, per quanto riguarda i fattori ambientali infettivi, si è fatta strada l’ipotesi di un possibile ruolo di agenti virali come possibili fattori scatenanti la malattia (basti pensare che i primi farmaci per la sclerosi multipla, gli interferoni, sono stati introdotti proprio per il supposto effetto antivirale). Numerosi agenti infettivi sono stati indagati nel corso degli anni, a partire dal virus del morbillo, della rosolia e della varicella-Zoster, per poi arrivare a quelli di altre malattie infettive dell’età infantile. Hanno anche preso piede ipotesi che vedevano coinvolti i retrovirus o, in generale, gli Herpes virus (tra cui principalmente il virus dell’ Epstein-Barr – EBV e il Citomegalovirus - CMV).

I meccanismi d’azione con cui i virus possono essere coinvolti nelle manifestazioni della malattia sono diversi:

si può ipotizzare un’azione diretta del virus che, attraversata la barriera ematoencefalica, si localizza nella cellula nervosa dove resta allo stato di latenza, riattivandosi saltuariamente in occasione di depressioni immunitarie e provocando ricadute di malattia e danni alla mielina.
un altro possibile meccanismo è quello del mimetismo molecolare* per cui antigeni comuni al virus e alla proteina basica della mielina susciterebbero la produzione di anticorpi che, inizialmente diretti verso il virus, successivamente agirebbero contro la mielina stessa. A loro volta i prodotti di degradazione della mielina provocano la formazione di anticorpi autoreattivi contro la mielina stessa e in questo modo il processo di demielinizzazione proseguirebbe autoalimentandosi, ma gran parte delle teorie sono state riformulate e la comunità scientifica si è concentrata sul ruolo dell’ EBV come principale fattore predisponente lo sviluppo della SM.

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Virus Epstein Barr e SM

Generalità

Il virus Epstein-Barr (EBV) è un Herpes virus umano che si stima abbia infettato oltre il 90% della popolazione in tutto il mondo e provoca un'infezione permanente ma latente. Il virus infetta in modo specifico i linfociti B (cellule che, una volta mature, produrranno gli anticorpi), portandone a una proliferazione e attivazione abnorme. La risposta del nostro sistema immunitario porta alla distruzione delle cellule infettate, anche se una quota di linfociti B che mantengono l’EBV nel loro genoma può persistere nel circolo sanguigno (infezione latente).

La maggior parte delle infezioni da EBV sono asintomatiche e si verificano nella prima infanzia ma, in una percentuale limitata di casi, può svilupparsi una sindrome definita mononucleosi infettiva. Il rischio di sviluppare un’infezione sintomatica (e più grave) è maggiore se l' EBV viene contratto nell'adolescenza (o nell’età adulta). Questa malattia è molto diffusa tra soggetti giovani e bambini che condividono ambienti comuni, la diffusione avviene tramite particelle di saliva, direttamente per contatto bocca a bocca (malattia del bacio) o attraverso oggetti contaminati.

L’incubazione dura in media 30-50 giorni, terminato questo periodo, compaiono i primi sintomi come febbre, malessere generale, scarso appetito, dolori muscolari, brividi e mal di testa; a cui seguono mal di gola, ingrossamento dei linfonodi (collo, ascelle, inguine) e della milza, alterazione dei valori ematici, aumento del numero di globuli bianchi.

Il test diagnostico più affidabile è la ricerca di anticorpi specifici, in generale la presenza del virus provoca infatti una risposta immunitaria con la conseguente comparsa di IgM e di IgG anti-capside e di antigeni nucleari del virus Epstein-Barr (EBNA). Le IgM persistono nell'organismo per un periodo limitato (generalmente dalle quattro alle otto settimane) e sono quindi un indice di un'infezione primaria piuttosto recente mentre le IgG permangono per tutta la vita e sono quindi generalmente indicative di un'infezione pregressa.

Relazione con la sclerosi multipla

Alcuni lavori hanno evidenziato come possa essere presente un'associazione tra virus Epstein-Barr (EBV e sclerosi multipla. In particolare i ricercatori hanno dimostrano che alti titoli anticorpali per alcune componenti del virus EBV (anticorpi anti EBNA-1) o la presenza di un’infezione sintomatica (IM) possono essere maggiormente associati al rischio di sviluppare sclerosi multipla. Un'altra caratteristica che sembrerebbe indirizzare verso un ruolo del virus nello sviluppo della malattia è la scoperta che quasi il 100% delle persone con sclerosi multipla ha mostrato di essere stato infettato da EBV nel corso della vita. Non solo, alcuni dati indicano che, nelle persone che non hanno contratto l’ EBV, sembrerebbe avvenire un contatto con il virus nella totalità dei casi prima dell'insorgenza della sclerosi multipla.

Il rischio di sieroconversione da negativo a positivo per gli anticorpi EBV generalmente aumenta con l'età. Ha un picco di incidenza maggiore nella prima infanzia e mostra un secondo picco, soprattutto per le femmine, intorno alla pubertà, periodi che coincidono con l'età di IM e con la predominanza femminile nella sclerosi multipla.

L’associazione tra infezione da EBV e SM sembra essere particolarmente forte nelle forme pediatriche di malattia; è stato infatti dimostrato che sostanzialmente tutti i bambini con sclerosi multipla sono risultati positivi per gli anticorpi per EBV, mentre il tasso di positività è notevolmente inferiore in bambini sani. Questi dati sembrerebbero suggerire che l'infezione da EBV sia un prerequisito per sviluppare la sclerosi multipla. Non solo, il meccanismo legato all’efficacia terapeutica di alcune terapie che riducono il numero di linfociti B nel sangue potrebbero essere anche ricondotte alla riduzione della quantità circolante di linfociti B che sono stati infettati dalla’ EBV che, al loro interno, rimane “nascosto” in forma latente.

Meccanismi

Se l'EBV è veramente un prerequisito e/o il principale contribuente della patogenesi della sclerosi multipla, rimane da spiegare come, nonostante la maggior parte della popolazione mondiale sia infettata dal virus, solo una piccola parte di popolazione sviluppa la sclerosi multipla (o altre malattie correlate all' EBV). Sembrerebbe infatti necessaria una predisposizione genetica per la sclerosi multipla, come la presenza di alcuni geni di suscettibilità (HLA DRB15*01 e 02), che hanno dimostrato essere aumentati di frequenza nelle persone con SM. Tuttavia questi dati non sono in grado di spiegare la totalità dei casi di SM. Da un punto di vista teorico sarebbe ovviamente interessante sapere se gli individui con i principali fattori di rischio genetico per la sclerosi multipla, in assenza di infezione da EBV, possano sviluppare o meno la sclerosi multipla.

Un meccanismo che potrebbe giustificare lo sviluppo di sclerosi multipla solo in una ristretta percentuale di coloro che hanno incontrato l’EBV è l'idea che l'integrazione del genoma del virus nel DNA delle cellule dell’ospite possa, quando vengono casualmente alterati i geni “giusti” e le cellule “giuste”, generare un sistema immunitario pronto ad aggredire il sistema nervoso centrale. L'integrazione del virus può infatti causare particolari cambiamenti nel DNA delle cellule del sistema immunitario dell’ospite con conseguenti variazioni nell’espressione dei geni cellulari.

Un'altra possibilità è che il virus, mediante un meccanismo di mimetismo molecolare*, possa essere riconosciuto dal sistema immunitario che, per errore, nel tentativo di eliminare il virus, scateni in realtà un duplice “attacco” anche nei confronti del sistema nervoso centrale. Tale meccanismo potrebbe, in teoria, essere applicabile a diversi organismi virali che infettano l’uomo (e spiega per quale motivo anche altri agenti virali sono stati studiati in passato).

Per quanto riguarda il possibile effetto diretto del virus nello sviluppo delle placche a livello cerebrale i dati invece sono contrastanti. Alcune ricerche sembrerebbero evidenziare la presenza del genoma di EBV nel sistema nervoso centrale e una risposta cellulare reattiva per EBV alterata nelle persone con sclerosi multipla. Al momento nessuno studio ha però dimostrato inequivocabilmente il coinvolgimento di EBV nella patogenesi della SM.

Considerazioni terapeutiche

Alla luce del possibile coinvolgimento dell'infezione da virus Epstein-Barr (EBV) come fattore di rischio per la sclerosi multpla e driver dell’attività di malattia, sono state prese in considerazione come potenziali misure di intervento da un lato un’immunoterapia specifica o antivirale per EBV, dall’altro un’immunizzazione (vaccino) nei confronti del virus.

Un piccolo studio clinico su 13 persone con sclerosi multipla che hanno ricevuto la terapia con cellule T specifica per EBV ha documentato un miglioramento neurologico in sei individui, e si attendono con interesse i risultati di ulteriori studi. In un rapporto aneddotico è stato inoltre descritto un miglioramento clinico in un individuo con sclerosi multipla a seguito di trattamento con un agente antiretrovirale dotato di attività anti-EBV. Ad oggi tuttavia i dati sono limitati, e non ci sono raccomandazioni nei confronti di antivirali specifici per il trattamento delle infezioni da EBV nelle persone con sclerosi multipla.

In parallelo alle terapie, c’è un crescente interesse nello sviluppo di un vaccino per EBV per prevenire la sclerosi multipla. Infatti, considerata l'associazione della mononucleosi infettiva con SM, un potenziale intervento potrebbe essere rappresentato proprio dalla riduzione della mononucleosi infettiva in età infantile. Un vaccino efficace nei confronti di EBV – oltre a un possibile ruolo nella sclerosi multipla - potrebbe peraltro prevenire i 200.000 nuovi tumori maligni associati all' EBV che si verificano a livello globale ogni anno; tuttavia, nonostante i notevoli sforzi, tale vaccinazione non è disponibile.

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Citomegalovirus nella sclerosi multipla

Il Citomegalovirus (CMV) è un virus appartenente alla famiglia degli Herpes virus e, analogamente al virus Epstein-Barr (EBV), ha una prevalenza ubiquitaria nel globo. Anche CMV determina, come gran parte degli Herpes virus, un’infezione persistente latente. Per quanto riguarda il ruolo del virus nello sviluppo della malattia le evidenze sono contrastanti. Alcuni studi epidemiologici sembrerebbero aver identificato un fattore protettivo dell’infezione da CMV per lo sviluppo della malattia solo in alcune etnie ma i dati non sono definitivi.

Contrariamente a queste evidenze, altri hanno dimostrato che, in alcuni modelli murini, CMV sarebbe in grado di indurre una malattia simile alla sclerosi multipla. Contrariamente quindi all’EBV il ruolo del CMV nello sviluppo della malattia sembrerebbe essere meno definito e sono necessari altri studi per comprendere se questa infezione possa veramente avere un ruolo protettivo o meno nello sviluppo della malattia.

Vista però l’ampia diffusione sia delle infezioni da CMV che da EBV, continuare le ricerche per comprendere meglio il loro contributo ai processi patologici nonché per arrivare allo sviluppo di vaccini sicuri ed efficaci nei confronti di questi virus è estremamente importante.

L’ipotesi dell’igiene e la sclerosi multipla

Recentemente si è parlato di un aumento, da un punto di vista epidemiologico, dei casi di patologie autoimmuni nei paesi sviluppati. Tale incremento potrebbe proprio essere l’effetto di quello che alcuni studiosi hanno definito hygiene hypotesis o ipotesi dell’igiene che, da un punto di vista teorico, potrebbe coinvolgere anche lo sviluppo della sclerosi multipla e potrebbe supportare il ruolo delle infezioni nel favorire la malattia.

In particolare, si ipotizza che l'aumento in epoca moderna delle condizioni allergiche e autoimmuni possa essere secondario alla prevenzione o al ritardo di acquisizione di infezioni comunemente contratte nella prima infanzia. Le prove a sostegno di questa teoria nello sviluppo della sclerosi multipla includono un aumentato rischio a sviluppare la malattia in persone che hanno contratto il virus Epstein-Barr (EBV) in età adolescente/adulta e in quelle persone che hanno sviluppato i sintomi tipici di mononucleosi infettiva (tipicamente più frequente quando si contrae l’EBV in età adulta), contrariamente, fratelli di persone che hanno sviluppato infezione da EBV hanno un rischio minore di sviluppare la malattia poiché tendono a contrarre l’infezione in età infantile.

Più recentemente è stato osservato che anche le infezioni in età adulta da CMV ma anche da Helicobacter pylori, Toxoplasma gondii e Trichuris trichuria sono stati collegati ad un aumentato rischio di sclerosi multipla sebbene tali evidenze debbano essere ancora confermate. La sieroprevalenza, cioè la prevalenza di una determinata quantità di anticorpi sviluppati verso un determinato agente infettivo nel siero e i tempi dell'infezione con EBV e CMV variano in base ai fattori implicati nell'ipotesi igieniche.

Entrambe sono infezioni onnipresenti della prima infanzia nei paesi in via di sviluppo. Tuttavia, nei paesi sviluppati, l'infezione da EBV e in particolare l'infezione da CMV sono spesso ritardate all'adolescenza o all’età adulta. Mentre la sieroprevalenza da EBV rimane onnipresente negli adulti nei paesi sviluppati, la sieropositività del CMV varia dal 51% all' 82% negli adulti a seconda della etnia e di fattori socioeconomici e, giocando un ruolo potenzialmente protettivo per lo sviluppo della malattia, potrebbe spiegare alcune differenze geografiche/etniche/socio-economiche nello sviluppo della malattia.

Bibliografia

Gunnar Houen, Nicole Hartwig Trier and Jette Lautrup Frederiksen. Epstein-Barr Virus and Multiple Sclerosis. Front Immunol. 2020. Dec 17;11:587078

Rachael E. Tarlinton, Ekaterina Martynova, Albert A. Rizvanov, et al Role of Viruses in the Pathogenesis of Multiple Sclerosis. Viruses. 2020. Jun 13;12(6):643.

Peter A. C. Maple. Cytomegalovirus and Epstein–Barr Virus Associations with Neurological Diseases and the Need for Vaccine Development. Vaccines. 2019.Jan 20;8(1):35.

Langer-Gould A, Wu J, Lucas R, et al. Epstein-Barr virus, cytomegalovirus, and multiple sclerosis susceptibility. Neurology. 2017.Sep 26;89(13):1330-1337.

Tarlinton RE, Khaibullin T, Granatov E, Martynova E, Rizvanov A, Khaiboullina S. The interaction between viral and environmental risk factors in the pathogenesis of multiple sclerosis. Int. J. Mol. Sci. 2019.2019 Jan 14;20(2):303.

Levin LI, Munger KL, O'Reilly EJ, Falk KI, Ascherio A. Primary infection with the Epstein-Barr virus and risk of multiple sclerosis. Ann Neurol. 2010 Jun;67(6):824-30.

Ristori G, Mechelli R, Anderson J, Mengoni F, Sauzullo I, Annibali V, Cannoni S, Aloisi F, James JA, Salvetti M. Antiviral immune response in patients with multiple sclerosis healthy siblings and twins. Mult Scler. 2010 Dec;16(12):1527-8.

Serafini B, Rosicarelli B, Franciotta D, Magliozzi R, Reynolds R, Cinque P, Andreoni L, Trivedi P, Salvetti M, Faggioni A, Aloisi F. Dysregulated Epstein-Barr virus infection in the multiple sclerosis brain. J Exp Med. 2007 Nov 26;204(12):2899-91.

*Mimetismo molecolare: Si verifica quando un virus o batterio è in grado di imitare molecole o strutture dell’organismo che lo sta ospitando