Cannabis e cannabinoidi nella sclerosi multipla

Indice

Introduzione

Cosa sono i cannabinoidi

Come reagiscono i cannabinoidi

Farmaci a base di cannabinoidi

Effetti collaterali

Legislazione italiana

Approfondimenti

Storia e studi clinici

Bibliografia

Introduzione

Gli studi sui cannabinoidi nella sclerosi multipla seguono due direzioni: quella di valutare i cannabinoidi come possibili trattamenti sintomatici e come eventuali trattamenti di base, analizzando le sue potenzialità neuroprotettive. In paesi come Canada, Gran Bretagna, Olanda e Belgio, farmaci a base di cannabis sono stati autorizzati da tempo per il trattamento di nausea e vomito nelle chemioterapie antitumorali, per l’anoressia in malati di AIDS e per il controllo del dolore nelle persone con sclerosi multipla.

Il 30 aprile 2013 in Italia è stato approvato Sativex, il primo farmaco a base di endocannabinoidi, per il trattamento della spasticità muscolare causata dalla sclerosi multipla. Per ulteriori informazioni guarda il Dossier Sativex.

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Cosa sono i cannabinoidi

Nella pianta Cannabis sativa sono state identificate più di 400 sostanze chimiche differenti, oltre 60 delle quali appartengono alla famiglia dei cannabinoidi. Il delta-9-tetraidrocannabinolo (THC) è generalmente considerato il capostipite di questa famiglia di sostanze ed è quello su cui sono state effettuate più ricerche. Ma non è l'unico principio attivo della cannabis. Tra gli altri vale la pena in particolare di ricordare il cannabidiolo (CBD), un cannabinoide non-psicoattivo, privo cioè di effetti sul cervello, ma tuttavia in grado di modulare l'azione del THC a livello cerebrale, prolungandone la durata d'azione e limitandone gli effetti collaterali. È inoltre di per sé dotato di una certa efficacia quale farmaco anticonvulsivante e analgesico. Delle proprietà di molti altri cannabinoidi ancora si sa poco, ma non si può escludere che anch'essi contribuiscano a determinare in qualche modo gli effetti terapeutici della cannabis.

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Come reagiscono i cannabinoidi

Nell’organismo umano - sia a livello del sistema nervoso centrale sia a livello delle cellule del sistema immunitario come i linfociti e i macrofagi - esistono recettori che “riconoscono” i cannabinoidi. Questo perché il nostro organismo produce normalmente sostanze simili ai cannabinoidi, gli “endocannabinoidi”. Un processo simile accade del resto per gli oppiacei, farmaci usati nella terapia del dolore, che agiscono grazie all’esistenza nell’organismo di recettori per gli “oppioidi endogeni”. I cannabinoidi interagiscono con due differenti recettori (recettori CB, di tipo 1 e 2). I recettori CB1 e CB2 sono distribuiti in maniera molto differente, con i CB1 sostanzialmente concentrati nel sistema nervoso centrale (talamo e corteccia, ma anche altre strutture) ed i CB2 sostanzialmente nelle cellule del sistema immunitario. Tali recettori sono fisiologicamente attivati dagli endocannabinoidi endogeni (prodotti dall’organismo stesso), in particolare dall'anandamide, un derivato dell'acido arachidonico prodotto dal corpo umano, con effetti simili a quelli del THC. 

L'esatto ruolo fisiologico di tali sostanze nel nostro organismo è tuttora oggetto di indagine. In condizioni sperimentali la cannabis ha dimostrato di agire favorevolmente su molti dei complessi meccanismi che determinano l’apoptosi (morte “massiva” dei neuroni), per tali motivi farmaci contenenti cannabinoidi sono stati ipotizzati per il trattamento del morbo di Parkinson, della sclerosi laterale amiotrofica, e di altre patologie che comportano una “degenerazione nervosa”, compresa la sclerosi multipla, ove esistono fenomeni di neurodegenerazione, specie quando la malattia progredisce.

È stato dimostrato, inoltre, che alcune molecole derivate dai cannabinoidi sono in grado di ridurre l’infiammazione del tessuto nervoso e la perdita di mielina nell’encefalite allergica sperimentale. Infine, un’altra azione documentata dei cannabinoidi è quella sul cosiddetto “traffico leucocitario”, cioè sulla capacità dei globuli bianchi, le cellule immuni dell’organismo, di spostarsi dentro e fuori il cervello, per iniziare o continuare il danno ai tessuti nervosi.

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Farmaci a base di cannabinoidi

L'industria farmaceutica ha prodotto differenti cannabinoidi sintetici. In alcuni paesi sono stati registrati per uso terapeutico e vengono commercializzati. Altri sono stati messi a punto solo per scopi sperimentali e non sono mai stati testati sull'uomo.

Al fine di ottenere prodotti efficaci e ben tollerati sono in corso studi per mettere a punto farmaci di derivazione naturale (estratti della pianta), a differente contenuto di THC, CBD e di altri cannabinoidi. Tra questi ricordiamo il dronabinol (Marinol®) - prodotto dalla Solvay Pharmaceuticals, Inc. - in commercio in Germania, Olanda e negli USA, ed il nabilone, (Cesamet®) - prodotto dalla Cambridge Laboratories Ltd, UK - con proprietà farmacologiche simili al THC in commercio in Gran Bretagna e Canada. Entrambi sono approvati per il trattamento della nausea e del vomito nelle chemioterapie antitumorali e nell'anoressia in malati di AIDS.

A questi si sono aggiunte successivamente (2003) altre specialità medicinali a base di infiorescenze di Cannabis Sativa, tra cui il Bedrocan®, il Bedrobinol®, il Bediol® e il Bedrolite®, disponibili presso le farmacie olandesi. Nel 2005 è diventato disponibile nelle farmacie canadesi il Sativex®, estratto naturale a contenuto standardizzato di THC e CBD, registrato per il trattamento del dolore neuropatico nella sclerosi multipla.

Il 30 aprile 2013 - con autorizzazione sulla Gazzetta Ufficiale n. 100 (supplemento n 33) - l'Agenzia Italiana del Farmaco ha autorizzato il Sativex® in Italia, come farmaco a base di cannabinoidi, per il trattamento della spasticità da moderata a grave in persone con SM, che non abbiano manifestato una risposta adeguata ad altri farmaci antispastici.

Nell’estate del 2019 l’Agenzia Europea del Farmaco ha approvato l’uso del primo farmaco a base di cannabis, l’Epidiolex®, per il trattamento delle forme gravi di epilessia, tale farmaco viene venduto in formato liquido e contiene solo CBD purificato ed è totalmente privo di THC.  Le principali patologie che l’Epidiolex® sarà  in grado di trattare sono la Sindrome di Dravet (malattia epilettica che insorge nel primo anno di vita),  la Sindrome di Lennox-Gastaut (malattia epilettica associata a disturbi mentali e della personalità) e la Sindrome di Tourette, caratterizzata da tic involontari di tipo motorio e disturbi psichiatrici di tipo ossessivo-compulsivo.

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Effetti collaterali

Marinol® (dronabinolo): vertigini, sonnolenza, confusione, esagerato senso di benessere, secchezza delle fauci, nausea, vomito, mal di stomaco, astenia, tachicardia, palpitazioni, dolore addominale. In alcuni studi condotti in America nel post marketing, cioè dopo l’immissione in commercio, maggiore frequenza di crisi epilettiche. 

Cesamet® (nabilone): atassia, vertigini, secchezza delle fauci, euforia, mal di testa, difficoltà di concentrazione, cefalea, disforia 

Bedrocan® (tetraidrocannabinolo, delta-9-THC e cannabidiolo): tachicardia, ipotensione ortostatica, bruciore agli occhi e arrossamento, debolezza muscolare e secchezza delle fauci, aumentato appetito, euforia.

Sativex® (tetraidrocannabinolo, delta-9-THC e cannabidiolo): sensazione di sonnolenza o capogiri che tendono a verificarsi nelle prime quattro settimane di trattamento e a esaurirsi nel tempo. Eventualmente gli effetti collaterali possono essere ridotti impiegando un numero inferiore di spray o aumentando l'intervallo si somministrazione tra due spray. Le persone che soffrono di effetti collaterali significativi non devono guidare, utilizzare macchinari o prendere parte a qualsiasi attività che potrebbero risultare pericolose.

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Legislazione italiana

Nel 2001 in considerazione del fatto che i medici non prescrivevano con facilità gli analgesici stupefacenti, stante la eccessiva rigidità di compilazione, sono state introdotte modifiche sostanziali alla normativa esistente, al fine di garantire un più efficace trattamento del dolore nei malati terminali o nelle persone con dolore cronico severo, in particolare con la legge 8 febbraio 2001, n 12 (Norme per agevolare l’impiego dei farmaci analgesici oppiacei nella terapia del dolore).

Successivamente, un’ulteriore semplificazione nell’utilizzo di farmaci antidolore, pubblicata su G.U. n. 98 del 28 aprile 2007 il DM 18 aprile 2007, ha apportato modifiche alla prescrizione e tabulazione dei cannabinoidi. Con tale provvedimento alcuni farmaci derivati dalla cannabis, come il Delta-9-tetraidrocannabinolo, il Trans-delta-9-tetraidrocannabinolo (Dronabinol) ed il Nabilone sono stati inseriti nella Tabella II, sezione B delle sostanze stupefacenti e psicotrope. L’introduzione dei cannabinoidi nella Tabella II ha reso possibile la loro utilizzazione nella terapia farmacologica (terapia del dolore, sclerosi multipla) e ha creato le basi normative per un’eventuale autorizzazione al commercio nel mercato italiano.

Nel 2013 con autorizzazione pubblicata su G.U. n 100 (supplemento 33) è stato autorizzato il Sativex, farmaco spray a base di THC e cannbidiolo, primo trattamento sintomatico a base di cannabinoidi prescrivibile a carico del sistema sanitario nazionale, essendo stato inserito dall’Agenzia Italiana del Farmaco in fascia H, con prescrizione da parte del neurologo curante. Guarda il Dossier Sativex.

Il 9 novembre 2015 il decreto ministeriale (GU Serie Generale n.279 del 30-11-2015) ha autorizzato e regolamentato l’utilizzo di farmaci a base di cannabis, per alcune patologie . Tale decreto ha inoltre provveduto a definire le indicazioni circa la produzione e l'impiego medico, mentre l'aspetto relativo alla rimborsabilità e l’eventuale all'allargamento ad altre problematiche per cui possono essere erogati e rimborsati i cannabinoidi è stato delegato alle singole Regioni.

16 Regioni hanno regolamentato l'erogazione gratuita dei medicinali a base di cannabis, alcune di queste facendo direttamente riferimento alle indicazioni terapeutiche dettate dal DM del 2015, altre non entrando nel merito delle indicazioni rimborsabili.

Gli impieghi di cannabis ad uso medico riguardano (GU Serie Generale n.279 del 30-11-2015):

•  l’analgesia in patologie che implicano spasticità associata a dolore (sclerosi multipla, lesioni del midollo spinale) resistente alle terapie convenzionali

•  l’analgesia nel dolore cronico (con particolare riferimento al dolore neurogeno) in cui il trattamento con antinfiammatori non steroidei o con farmaci cortisonici o oppioidi si sia rivelato inefficace

•  l’effetto anticinetosico ed antiemetico nella nausea e vomito, causati da chemioterapia, radioterapia, terapie per HIV, che non può essere ottenuto con trattamenti tradizionali

•  l’effetto stimolante dell’appetito nella cachessia, anoressia, perdita dell’appetito in pazienti oncologici o affetti da AIDS e nell’anoressia nervosa, che non può essere ottenuto con trattamenti standard l’effetto ipotensivo nel glaucoma resistente alle terapie convenzionali

•  la riduzione dei movimenti involontari del corpo e facciali nella sindrome di Gilles de la Tourette che non può essere ottenuta con trattamenti standard.

Ovviamente il fatto che non tutte le Regioni siano dotate di normative dedicate ai cannabinoidi e che alcune di quelle che invece hanno regolamentato tale aspetto non prevedano la completa rimborsabilità (trattamento ospedaliero e domiciliare) determinano un quadro complessivo eterogeneo, con disomogoneità e iniquità nell’accesso a trattamenti.

Per tali motivi l’Associazione sulla base degli impegni presi con l’Agenda della Sclerosi Multipla 2020, in data 1 luglio 2016 è stata ascoltata in un'audizione delle Commissioni riunite di Giustizia e Affari sociali. In tale occasione, l'AISM ha portato alcune richieste/proposte riguardanti l’uniformità sul territorio nazionale circa la prescrizione, erogazione e dispensazione dei prodotti cannabinoidi per uso terapeutico sia nell’area ospedaliera che nell’area della cura domiciliare; la promozione di un’informazione adeguata della popolazione nonché una specifica formazione delle figure del Servizio Sanitario Nazionale deputate alla prescrizione, distribuzione, dispensazione, preparazione dei prodotti cannabinoidi per uso terapeutico; la promozione e il finanziamento di ricerca scientifica sulla cannabis terapeutica per indagare tutte le possibili proprietà terapeutiche della Cannabis e dei suoi derivati.

Qui di seguito un riassunto sulle singole situazioni regionali:

Approfondimento

Le preparazioni magistrali

La cannabis acquistabile presso le farmacie galeniche può essere preparata in cartine (per vaporizzazione o tisana), tinture alcoliche, resine ed estratti oleosi, capsule apribili micronizzate per tisana, colliri, capsule ad uso orale già pronte, supposte, liquido con THC e CBD per sigarette elettroniche (sperimentale).

La cannabis terapeutica è da circa 4 anni che può essere prescritta per l’acquisto a pagamento in tutta Italia, per la prescrizione invece a carico del Sistema Sanitario Regionale

bisogna far riferimento alle “sole indicazioni terapeutiche che la Regione ha accreditato come riconosciute“ indicate nelle singole normative (vedere tabella).

Per l’acquisto è necessaria una ricetta “bianca” (su ricettario privato), redatta da un medico, che può essere (specialista, non specialista, di base) purché iscritto all’Ordine dei Medici Italiani, che andrà compilata secondo particolari modalità previste dalla legge Di Bella (Legge 94/98). Al momento le varietà di cannabis disponibili legalmente in Italia sono quelle indicate qui di seguito, le prime cinque provenienti dall’Olanda, mentre l’ultimo è prodotto in Italia presso l’Istituto Farmaceutico Militare di Firenze.

Fonte

Storia e studi clinici

Fino agli anni ‘90

Nel secolo XIX la cannabis fu ampiamente utilizzata dalla medicina ufficiale come antiemetico, analgesico e anticonvulsivante, mentre nella prima metà del '900 fu di uso comune nel trattamento di alcuni sintomi neurologici (spasmi muscolari, insonnia, nausea), nonostante la documentazione scientifica al riguardo fosse scarsa. Per una serie di circostanze, nel 1942 essa fu cancellata dalla farmacopea degli Stati Uniti e nei primi anni '70 fu classificata in molti paesi come sostanza priva di effetti terapeutici.

Anni ‘90

Una riabilitazione dell'uso terapeutico della Cannabis sativa è avvenuta a seguito di referendum in sette Stati degli Stati Uniti nella seconda metà degli anni '90. Tra il 1998 e il 1999 diversi Enti internazionali hanno sollecitato la rivalutazione dell'uso terapeutico dei derivati della cannabis (Science and Technology Committee della Camera dei Lord del Regno Unito, Governo Israeliano, International Narcotics Board dell'ONU, Ministri della Sanità del Canada e della Germania, Commissione Federale della Accademia Nazionale delle Scienze degli USA). Inoltre uno studio retrospettivo tedesco del 1999 a cura dell'Associazione della Cannabis come Medicina (Germania), compiuto su 170 individui affetti da varie malattie, di cui l'11% da sclerosi multipla, il 71% dei partecipanti avevano riportato sostanziali miglioramenti della sintomatologia dopo assunzione di cannabis, senzaeffetti collaterali degni di nota. (Schnelle et al., Forschende Complementarmedizin 6 Suppl. 3: 28-36, 1999).

2000-2005

Una revisione del dicembre 2000 (Williamson e Evans, Drugs 60: 1303-1314, 2000) richiama l'attenzione dei ricercatori sulla necessità di studi più accurati e più estesi per definire l'efficacia, il dosaggio, le indicazioni terapeutiche e gli effetti indesiderati, nonché per stabilire quali componenti dell'estratto di cannabis siano efficaci e se i singoli componenti siano più o meno attivi dell'estratto grezzo in cui sono tutti presenti.

Nel 2003 viene pubblicata una delle pietre miliari degli studi sulla cannabis nella sclerosi multipla: lo Studio Clinico nella Sclerosi Multipla (CAMS) sulla rivista Lancet (J.Zajicek et al. Lancet 2003 Nov 8;362:1517-1526). Lo studio aveva lo scopo di verificare la teoria se la cannabis ed i cannabinoidi avessero un effetto benefico sulla spasticità e potessero contribuire ad alleviare anche altri sintomi correlati alla sclerosi multipla. Dall’elaborazione dei dati è emerso che nessuno dei trattamenti con derivati della cannabis ha avuto un effetto significativo sulla spasticità (misurato dalla scala di Ashworth), le persone con SM, trattate con prodotto a basi di cannabis, però hanno percepito miglioramenti soggettivi rispetto a quelli trattati con il placebo relativamente al dolore, qualità del sonno, spasmi e spasticità. L'indice di mobilità di Rivermead non ha suggerito miglioramenti nella mobilità, tuttavia, la mobilità come misurata dal tempo di camminata è risultata significativamente migliorata con il trattamento attivo.

In questo arco di tempo vengono pubblicate ulteriori ricerche sull’utilizzo dei cannabinoidi come trattamento sintomatico, in particolare un lavoro inglese (P.Fox, et al., Neurology 2004; 62:1105-1109) ha valutato l’effetto del cannador (cannabinoide assunto per via orale) in un piccolo gruppo di persone con SM e tremore, dimostrando miglioramenti soggettivi del tremore, probabilmente mediati da effetti sull’umore.

Un altro lavoro inglese (DTWadeetal., Multiple Sclerosis2004,10;434) invece ha valutato l’effetto del Sativex® su diversi sintomi tra cui spasticità, disturbi urinari, tremore, dolore, osservando che la spasticità era diminuita con il Sativex® rispetto al placebo. Un ulteriore lavoro inglese pubblicato sulla rivista Neurology (Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, Young CA. 2005 Sep 27;65(6):812-9) ha valutato invece l’efficacia del Sativex® nel dolore neuropatico ed è emerso che sia l'intensità del dolore che i disturbi del sonno erano significativamente ridotti nel gruppo trattato con Sativex®. In questi anni proseguono le ricerche sui cannabinoidi come trattamenti di base per la sclerosi multipla, un lavoro di un gruppo inglese (Pryce G, et al., Brain 2003; 126: 2191-2202) condotto sul modello animale della SM, ha dimostrato per esempio che i topi deficitari dei recettori CB1 per i cannabinoidi tollerano molto meno gli attacchi infiammatori e citotossici sviluppando neurodegenerazione.

2006-2011

Nel 2006 vengono pubblicati alcuni lavori sull’utilità dei cannabinoidi nella SM, come trattamento sintomatico della spasticità e dei disturbi urinari. In riferimento a questi uno studio inglese (FreemanR Metal. Int Urogynecol JPelvic Floor Dysfunct, 2006Nov;17(6):636- 41) ha osservato che i soggetti che erano stati trattati con estratti di cannabis avevano avuto una riduzione del 38% degli episodi di incontinenza, mentre coloro che avevano preso il THC per via orale avevano ottenuto un miglioramento del 33% rispetto ai pazienti che avevano assunto il placebo.

In questi anni viene presentata la richiesta di autorizzazione per l’approvazione del Sativex® per la spasticità nella sclerosi multipla per l’Europa, tra gli studi presentati vi è da ricordare quello pubblicato sulla rivista Eur J Neurology (Collin C,Davies P, Mutiboko IK, Ratcliffe S, for the Sativex Spasticity in MS Study Group 2007;14(3):290-296). I ricercatori hanno concluso il loro lavoro affermando che l'estratto di cannabis "potrebbe rappresentare un utile nuovo agente per il trattamento sintomatico della spasticità nella sclerosi multipla". Un altro lavoro (Rog DJ, Nurmikko TJ, Young CA. Clin Ther 2007;29(9):2068 79) invece sottolinea la possibilità che il Sativex®, possa essere utile nel trattamento del dolore neuropatico.

Anche in questi anni prosegue l’interesse dei ricercatori nell’ambito dei cannabinoidi come trattamenti neuroprotettivi e immunosoppressivi, tra cui per esempio (Rieder SA, Chauhan A et al, Immunobiology 2010 Aug;215(8):598-605; Basavarajappa Bs, Nixon RA et al., Mini Rev med chem. 2009 Apr;9(4):448-62), Neurotoxicology (2010 Sep;31(5):562-71) e una revisione irlandesepubblicatasullarivista CNSNeurosciTher.(2011Dec;17(6):637-44)cheha sottolineatol’importanzadiapprofondiretalimeccanisminell’ambitodi diversepatologie neurodegenerative, tra cui l’Alzheimer e la SM.

2012-2013

Nel giugno una pubblicazione spagnola sulla rivista Cell Death and Disease (2012Jun 28;3:e331) ha evidenziato il ruolo protettore del cannabidiolo contro i danni, mediati dal sistema immunitario, alle cellule progenitrici degli oligodendrociti, tramite azione specifica. Nello stesso mese un altro gruppo di ricercatori spagnoli ha pubblicato sulla rivista Neuropharmacology .2012 Jun;62(7):2299- 308 un lavoro condotto per valutare l’effetto di un agonista dei recettori CB1 e CB chiamato WIN55,512-2 sul modello sperimentale di SM, osservando effetti positivi sulla spasticità, sul dolore. Un lavoro spagnolo, condotto su animali e pubblicato sulla rivista European Journal of Pain (EurJPain16(2012)1116–1127), ha infine evidenziato che i cannabinoidi tramite l’azione sui recettori CB1 e CB2 hanno effetto antidolorifico.

Deutsches Ärzteblatt International (Jul;109(29-30):495-501) s

Una revisione tedesca condotta su circa 100 studi clinici controllati sui cannabinoidi o prodotti derivati dalle piante, pubblicata sulla rivista ha osservato che gli effetti collaterali più frequentemente segnalati erano stanchezza e vertigini (in più del 10% dei partecipanti agli studi), effetti psicologici e bocca secca. La tolleranza a questi effetti collaterali si sviluppava quasi sempre in breve tempo e questi effetti non erano quasi mai responsabili di interruzione del trattamento farmacologico.

Una revisione sistematica, pubblicata ad ottobre del 2013 sulla rivista Drugs (Oct;73(15):1711-22) e condotta su lavori pubblicati a partire dal 1965 su persone con sclerosi multipla, ha concluso che gli effetti collaterali più frequentemente segnalati erano vertigini, nausea e sonnolenza e hanno evidenziato la necessità di maggiori studi clinici in queste aeree di utilizzo dei cannabinoidi.

2014-2015

Una revisione danese, pubblicata su una rivista scientifica locale Ugeskrift for Laeger (Mar 17;176(12A) ha individuato 16 studi sull’utilizzo dei cannabinoidi come trattamenti sintomatici nella sclerosi multipla, in particolare hanno sottolineato l’utilità del Sativex® nel migliorare la spasticità e l’efficacia del dronabinolo nel trattamento del dolore neuropatico in persone con SM. Il relativo piccolo numero di studi in persone con SM con dolore cronico non ha permesso di raccomandarne l’utilizzo come trattamento specifico.

Nell’aprile un comitato dell’American Academy of Neurology ha pubblicato sulla rivista Neurology (Apr 29;82(17):1556-63) una revisione di studi clinici, pubblicati a partire dal 1948, sui cannabinoidi come trattamento sintomatico nella SM e in altre malattie neurologiche, come per esempio l’epilessia. I lavori inclusi nella revisione sono stati 34 e i risultati ottenuti con l’obiettivo di rispondere ad alcune domande sull’utilità di impiegare i cannabinoidi nella SM come trattamenti sintomatici, sono stati riassunti come qui di seguito:

 a) Spasticità nella SM: il preparato orale con estratto di cannabis è risultato efficace per ridurre i punteggi soggettivi della spasticità ma inefficace a 12 -15 settimane per la misure oggettive di spasticità. Il THC è probabilmente efficace per ridurre i punteggi soggettivi ma inefficace nelle valutazioni oggettive condotte a 15 settimane. Sativex® è probabilmente efficace per ridurre i sintomi soggettivi a 6 settimane e probabilmente inefficace per ridurre le misure oggettive a 6 settimane. La marijuana fumata è di efficacia incerta (prove insufficienti).

b) dolore centrale o dello spasmi dolorosi: il preparato orale con estratto di cannabis è efficace per la riduzione del dolore di origine centrale, il THC e il Sativex® sono probabilmente efficaci per il trattamento di dolori connessi alla SM e spasmi dolorosi. La marijuana fumata è di una certa efficacia per ridurre il dolore.

c) Disturbi vescicali: il Sativex® è probabilmente il trattamento a base di cannabinoidi più efficace per ridurre la frequenza delle minzioni durante la giornata, mentre THC e il preparato orale con estratto di cannabis sono risultati inefficaci.

 d) Tremore: il THC e il preparato orale con estratto di cannabis sono probabilmente inefficaci per il trattamento di tremore correlato alla SM e anche il Sativex® probabilmente è inefficace.

Uno studio canadese, randomizzato condotto doppio cieco e pubblicato sulla rivista Pain Medicine (Jan;16(1):149-59. ) è stato condotto su 15 persone con SM e dolore neuropatico, che erano già in trattamento con gabapentin, ma senza una risposta sintomatica al trattamento. Le stesse persone hanno ricevuto - in aggiunta la gabapentin - placebo o nabilone per una durata di 5 settimane. Il nabilone è risultato ben tollerato, gli unici effetti collaterali sono stati vertigini e sonnolenza. I ricercatori pertanto hanno sottolineato che il nabilone potrebbe essere utilizzato come trattamento associato al gabapentin nel trattamento del dolore neuropatico nella SM.

Infine un interessante lavoro pubblicato sulla rivista Journal of Neuroimmune Pharmacology (Jun;10(2):281-92) che ha cercato di fare il punto sulla possibile utilità dei cannabinoidi non tanto come trattamenti sintomatici, ma soprattutto come possibili trattamenti neuroprotettivi. Gli autori affermano che certamente il sistema endocannabinoidi può essere un mezzo per controllare alcuni aspetti della sclerosi multipla, loro hanno dimostrato che il cannabidiolo sintetico può rallentare l'accumulo di disabilità durante l’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE). Inoltre, mentre le dosi di Δ9-THC (non comportanti effetto sedativo) non inibiscono l'autoimmunità a base delle ricadute di malattia, inibiscono l'accumulo di disabilità durante l'EAE. Sebbene uno studio clinico di fase III non abbia rilevato un effetto benefico di Δ9-THC per via orale nella SM progressiva, un'analisi di sottogruppi ha evidenziato che le persone con disabilità minore ma che progredivano più rapidamente, ha dimostrato un rallentamento significativo della progressione della malattia rispetto al placebo. I ricercatori concludono affermando che tali risultati dovranno essere confermati con altri studi.

Nel 2015 il governo italiano ha autorizzato l'uso della cannabis per il trattamento di diverse malattie, tra cui il dolore cronico e la spasticità nella SM e nel corso del 2017 viene pubblicata sulla rivista Journal of Pain Research (22;10:1217-1224.) un'analisi retrospettiva di casi di persone con dolori cronici trattati con cannabis orale o vaporizzata nell'anno iniziale successivo all'approvazione della nuova legge italiana (dicembre 2015 - novembre 2016). Solo uno, dei 6 centri coinvolti, l’Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana ha ampiamente utilizzato i cannabinoidi per il dolore cronico intrattabile (614 persone). I dati emersi dall’utilizzo presso questo centro erano che la tisana a base di cannabis era la modalità più frequentemente utilizzata di assunzione e inoltre in quasi tutti i casi tale prodotto era usato in associazione ad altri trattamenti sintomatici per il dolore. Inoltre non sono risultati particolari effetti collaterali, da questo spaccato iniziale sembra che trattamento con cannabinoidi è efficace e sicuro, anche se ovviamente sono necessarie maggiori dati per valutare tale utilizzo.

Infine da segnalare la pubblicazione sulla rivista Antioxidants & Redox Signaling di un articolo intitolato Neuroprotection in oxidative stress-related neurodegenerative diseases: role of endocannabinoidsystem modulation, che fa riferimento agli ultimi progressi nell’ambito dell’eziopatogenesi della danno assonale, che indicano come lo stress ossidativo sarebbe fortemente coinvolto in tale meccanismo. Diversi ricercatori affermano che vi sia un'interazione importante tra il sistema endocannabinoide lipidico (comprendente i principali cannabinoidi 1 e 2 recettori), endocannabinoidi e loro enzimi sintetici e metabolizzanti) e vari sistemi infiammatori e processi dipendenti da redox. Pertanto i ricercatori affermano e suggeriscono che tale approccio sarebbe estremamente importante nell’ambito di molte malattie degenerative, tra cui la SM.

2016-2017

Nel decorso della SM può comparire come disturbo difficile da trattare la nevralgia trigeminale, questa segnalazione italiana, pubblicata su Multiple Sclerosis and Related Disorders (Jul;8:64-5), ha suggerito l’utilizzo di Sativex® per il trattamento di tale disturbo, quando non rispondente ai trattamenti farmacologici standard, proprio per il meccanismo d’azione che il prodotto avrebbe sui recettori CB1 e CB2. Una valutazione postmarketing in persone con SM che hanno utilizzato Sativex® per la spasticità, è stata pubblicata su Therapeutics and Clinical Risk Management (11;12:1667-1675), dall’elaborazione dei dati derivanti dai registri osservazionali di Inghilterra, Germania e Svizzera, è emerso che circa il 32% delle persone ha interrotto il trattamento, un quarto dei quali per effetti collaterali, inoltre circa il 6%, ha segnalato effetti psichiatrici, soprattutto depressione. In particolare gli effetti collaterali erano più frequenti durante il primo mese di trattamento e comprendevano soprattutto vertigini nel 2.3% e fatica nel 1.7%. Nelle conclusioni gli autori affermano che il rapporto beneficio/rischio resta positivo dopo l’analisi di questi dati, e che è positivo anche il fatto che non siano emersi problemi di abuso, dipendenza o deviazione.

A fine 2017 una revisione italiana intitolata  Systematic review of safeness and therapeutic efficacy of cannabis in patients with multiple sclerosis, neuropathic pain, and in oncological patients treated with chemotherapy che ha incluso nella sua valutazione 41 studi controllati randomizzati per un totale di 4550 pazienti ha concluso che vi sono prove dell’efficacia a favore della cannabis nel confronto con placebo soprattutto nel controllo della spasticità nella SM,  sottolineando però la presenza di diversi problemi metodologici nell’esecuzione degli studi. Pertanto evidenziano che sarebbero necessari studi di buona qualità, che coinvolgessero campioni di persone più ampi e che e che utilizzassero strumenti diagnostici per la valutazione deli esiti e degli outcome in maniera uniforme e così confrontabile tra i vari studi.

2018/2021

Le pubblicazioni in merito ai cannabinoidi di questo intervallo temporale sono soprattutto delle review che in qualche modo hanno cercato di fare il punto della situazione sull’utilizzo dei vari cannabinoidi utilizzati sia come trattamento sintomatico della SM sia come eventuale trattamento di base della malattia. In particolare la pubblicazione The Use of Cannabis and Cannabinoids in Treating Symptoms of Multiple Sclerosis: a Systematic Review of Reviews è una revisione delle revisioni e quindi rappresenta un punto fermo nell’ambito delle varie pubblicazioni. Le conclusioni a cui giungono gli autori di tale articolo sono che spesso i risultati dei vari studi sono poco conclusivi soprattutto per il trattamento di alcuni sintomi, mentre alcuni risultati positivi vi sono per quanto riguarda l’utilizzo della cannabis nella spasticità. Vengono inoltre sottolineati alcuni aspetti e problemi metodologici, in particolare si critica l’aspetto dei studi di piccole dimensioni o di breve durata, i sintomi spesso vengono misurati in maniera diversa a seconda dei vari studi. Per quanto riguarda le potenzialità di vari cannabinoidi come possibili trattamenti rimielinizzanti, immunomodulanti vi sono da segnalare alcune pubblicazioni tra cui due review, rispettivamente intitolate Immunomodulatory Potential of Cannabidiol in Multiple Sclerosis: a Systematic Review e Perspectives on Cannabis-Based Therapy of Multiple Sclerosis: A Mini-Review. Entrambi i gruppi di ricercatori sono concordi nell’affermare che il sistema endocannabinoide gioca un ruolo importante nell'omeostasi del Sistema Nervoso Centrale e nei meccanismi di neuroprotezione, partecipando al controllo immunitario. In passato si riteneva che nella malattie neurodegenerative, gli effetti neuroprotettivi dei cannabinoidi potessero essere attribuiti solo alla stimolazione dei recettori del sistema CB1, ma questa visione è stata contesta in seguito alla scoperta delle funzionalità dei recettori del sistema CB2, infatti sarebbero state individuate prove importanti che i recettori di tale sistema possano contribuire ai meccanismi di protezione, operando a più livelli e potendo quindi svolgere diversi ruoli nei meccanismi alla base della neurodegenerazione. I ricercatori sottolineano l'importanza di condurre nuovi studi ai fini di identificare al meglio tali precisi messianismi e poter sviluppare eventuali trattamenti farmacologici che potrebbero avere importanti funzioni nel trattamento delle malattie neurodegenerative.

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Bibliografia

Schnelle M, Grotenhermen F, Reif M, Gorter RW. Results of a standardized survey on the medical use of cannabis products in the German-speaking area., Forsch Komplementarmed. 1999 Oct;6 Suppl 3:28-36.

Williamson EM, Evans FJ. Cannabinoids in clinical practice. Drugs. 2000 Dec;60(6):1303-14.

Zajicek J, Fox P, Sanders H, Wright D, Vickery J, Nunn A, Thompson A; UK MS Research Group. Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2003 Nov 8;362(9395):1517-26.

Killestein J, et al. Immunomodulatory effects of orally administered cannabinoids in multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2003 Apr ; 137 (1-2) : 140-3

Fox P, Bain PG, Glickman S, Carroll C, Zajicek J. The effect of cannabis on tremor in patients with multiple sclerosis. Neurology. 2004 Apr 13;62(7):1105-9.

Wade DT, Makela P, Robson P, House H, Bateman C. Do cannabis-based medicinal extracts have general or specific effects on symptoms in multiple sclerosis? A double- blind, randomized, placebo-controlled study on 160 patients. Mult Scler. 2004 Aug;10(4):434-41.

Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, Young CA. Randomized, controlled trial of cannabis- based medicine in central pain in multiple sclerosis. Neurology.2005 Sep27;65(6):812-9

Freeman RM, Adekanmi O, Waterfield MR, Waterfield AE, Wright D, Zajicek J. The effect of cannabis on urge incontinence in patients with multiple sclerosis: a multicentre, randomised placebo-controlled trial (CAMS-LUTS). Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2006 Nov;17(6):636-41

Collin C, Davies P, Mutiboko IK, Ratcliffe S; Sativex Spasticity in MS Study Group. Randomized controlled trial of cannabis-based medicine in spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2007 Mar;14(3):290-6.

Rog DJ, Nurmikko TJ, Young CA. Oromucosal delta9- tetrahydrocannabinol/cannabidiol for neuropathic pain associated with multiple sclerosis: an uncontrolled, open-label, 2-year extension trial. Clin Ther. 2007Sep;29(9):2068-79

Rieder SA, Chauhan A et al, Cannabinoid-induced apoptosis in immune cells as a pathway to immunosuppression. Immunobiology. 2010 Aug;215(8):598-605

Basavarajappa Bs, Nixon RA et al, Endocannabinoid system: emerging role from neurodevelopment to neruodegeneration. Mini Rev med chem. 2009 Apr;9(4):448-62.

Gowran A, Noonan J, Campbell VA The multiplicity of action of cannabinoids: implications for treating neurodegeneration. CNS Neurosci Ther. (2011 Dec;17(6):637- 44.

Mecha M,Torrao AS,Mestre L,Carrillo-Salinas FJ,Mechoulam R,Guaza C. Cannabidiol protects oligodendrocyte progenitor cells from inflammation-induced apoptosis by attenuating endoplasmic reticulum stress. Cell Death Dis. 2012 Jun 28;3:e331.

Zajicek JP, Hobart JC, Slade A, Barnes D, Mattison PG; on behalf of the MUSEC Research Group. MUltiple Sclerosis and Extract of Cannabis: results of the MUSEC trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012 Jul 12.

E. Ma Sánchez Robles, A. Bagües Arias, Ma I. Martín Fontelles Cannabinoids and muscular pain. Effectiveness of the local administration in rat. Eur J Pain 16 (2012) 1116–1127

Oreja-Guevara C. Treatment of spasticity in multiple sclerosis: new perspectives regarding the use of cannabinoids Rev Neurol. 2012 Oct 1;55(7):421-30.

De Lago.E, Moreno-Martet M, Cabranes A, Ramos JA, Fernández-Ruiz J. Cannabinoids ameliorate disease progression in a model of multiple sclerosis in mice, acting preferentially through CB1 receptor-mediated anti-inflammatory effects. Neuropharmacology. 2012 Jun;62(7):2299-308.

Grotenhermen F, Müller-Vahl K. The therapeutic potential of cannabis and cannabinoids. Dtsch Arztebl Int. 2012 Jul;109(29-30):495-501.

Dossier disponibile sul sito www.aism.it Aggiornato al 25 luglio 2017

Jawahar R, Oh U, Yang S, Lapane KL. A systematic review of pharmacological pain management in multiple sclerosis. Drugs. 2013 Oct;73(15):1711-22.

Basinski H, Jensen HB, Stenager E. There is evidence for the use of cannabinoids for symptomatic treatment of multiple sclerosis. Ugeskr Laeger. 2014 Mar 17;176(12A).

Koppel BS, Brust JC, Fife T, Bronstein J, Youssof S, Gronseth G, Gloss D. Systematic review: efficacy and safety of medical marijuana in selected neurologic disorders: report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2014 Apr 29;82(17):1556-63.

Turcotte D, Doupe M, Torabi M, Gomori A, Ethans K, Esfahani F, Galloway K, Namaka M. Nabilone as an adjunctive to gabapentin for multiple sclerosis-induced neuropathic pain: a randomized controlled trial. Pain Med. 2015 Jan;16(1):149-59.

Etges T, Karolia K, Grint T, Taylor A, Lauder H, Daka B, Wright S. An observational postmarketing safety registry of patients in the UK, Germany, and Switzerland who have been prescribed Sativex® (THC:CBD, nabiximols) oromucosal spray. Ther Clin Risk Manag. 2016 Nov 11;12:1667-1675.

Gajofatto A. Refractory trigeminal neuralgia responsive to nabiximols in a patient with multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2016 Jul;8:64-5.

Fanelli G, De Carolis G, Leonardi C, Longobardi A, Sarli E, Allegri M, Schatman ME. Cannabis and intractable chronic pain: an explorative retrospective analysis of Italian cohort of 614 patients. J Pain Res. 2017 May 22;10:1217-1224.

Pryce G, Riddall DR, Selwood DL, Giovannoni G, Baker D. Neuroprotection in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis and Progressive Multiple Sclerosis by Cannabis-Based Cannabinoids. J Neuroimmune Pharmacol. 2015 Jun;10(2):281-92. 

Laura Amato , Silvia Minozzi , Zuzana Mitrova , Elena Parmelli , Rosella Saulle , Fabio Cruciani , Simona Vecchi , Marina Davoli Systematic review of safeness and therapeutic efficacy of cannabis in patients with multiple sclerosis, neuropathic pain, and in oncological patients treated with chemotherapy Epidemiol Prev Sep-Dec 2017;41(5-6):279-293.

Nielsen S, Germanos R, Weier M, Pollard J, Degenhardt L, Hall W, Buckley N, Farrell M. The Use of Cannabis and Cannabinoids in Treating Symptoms of Multiple Sclerosis: a Systematic Review of Reviews. Curr Neurol Neurosci Rep. 2018 Feb 13;18(2):8.

Miriam Mecha, Francisco J Carrillo-Salinas, Ana Feliú, Leyre Mestre, Carmen Guaza

Perspectives on Cannabis-Based Therapy of Multiple Sclerosis: A Mini-Review Front Cell Neurosci 2020 Feb 19;14:34.

Carmen Navarretea, Adela Garcia-Martinb, Martin Garrido-Rodriguezc, Leyre Mestref,

Ana Feliuf, Carmen Guazaf, Marco A. Calzadoc, Eduardo Munozc Effects of EHP-101 on inflammation and remyelination in murine models of

Multiple sclerosis Neurobiology of Disease 143, 2020 June, 1049942

Alessia Furgiuele,Marco Cosentino,Marco Ferrari, Franca Marino Immunomodulatory Potential of Cannabidiol in Multiple Sclerosis: a Systematic Review J Neuroimmune Pharmacol 2021 Jun;16(2):251-269.

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Ultimo aggiornamento 13 luglio 2021