Laquinimod

Fase di sviluppo della terapia

Informazioni

Definizione/meccanismo d'azione
Deriva dalla linomide (Roquinimex), viene considerato un immunomodulante con diversi meccanismi di azione a livello del sistema immunitario, ma non completamente chiariti.

Azienda produttrice

Teva pharmaceuticals.

Modalità di somministrazione

Via orale.

Indicazioni terapeutiche (già approvate)

Nessuna.

Effetti collaterali

Alterazioni enzimi epatici, dolore alla schiena e mal di testa. Inoltre in uno degli studi di fase II si è verificato un caso di sindrome di Budd Chiari (trombosi venosa epatica).

Trial clinici effettuati

2000

Il preparato Roquinimex è stato sperimentato nelle SM a ricadute e remissioni e nelle forme secondariamente progressive, ma dopo 1 mese lo studio è stato interrotto per l'insorgenza di complicanze non previste tra cui per esempio pericarditi, pleuriti, infarto cardiaco.

2004

Uno studio dimostra che il laquinimod è efficace nella Encefalite allergica sperimentale (modello animale della SM) attraverso un'attività di modulazione sui linfociti T. Comunque l'esatto meccanismo di azione del laquinimod non è completamente chiarito.

Altri studi

Uno studio di fase II condotto su laquinimod orale (0,3 mg) ha concluso che il trattamento è stato ben tollerato ed efficace nel diminuire lo sviluppo di lesioni attive alla risonanza magnetica (RM) in 209 persone con SM recidivante-remittente. Il trattamento per più di sei mesi ha determinato una riduzione del 44% dell'attività di malattia alla RM.

In un secondo studio sempre di fase II di 306 persone con SM recidivante-remittente, laquinimod è stato somministrato in due dosi differenti (0,3 e 0.6mg) per nove mesi. La dose più elevata (0,6 mg al giorno) ha ridotto significativamente il numero di lesioni attive, viste alla risonanza magnetica, mentre la dose più bassa (0,3 mg) non è risultata efficace.

Al termine di questi studi di fase II, i partecipanti sono stati arruolati in uno studio di estensione di 36 settimane, durante il quale tutte le persone hanno ricevuto una dose giornaliera di laquinimod di 0,3 mg o 0,6 mg. In coloro che erano passati dal placebo al farmaco è stata osservata una riduzione media del 52% del numero di lesioni attive alla risonanza.

Successivamente sono stati condotti due studi di fase III: ALLEGRO e BRAVO.

Nello studio denominato ALLEGRO, più di 1100 persone con SM recidivante-remittente di 24 paesi, hanno ricevuto una dose giornaliera orale di laquinimod di 0,6 mg o placebo per due anni. Coloro che assumevano laquinimod hanno mostrato una riduzione del 23% nel tasso di recidive annuali, una diminuzione del 36% nella progressione della disabilità e una riduzione del 33% nella perdita di volume cerebrale. Inoltre laquinimod sembrava essere sicuro e ben tollerato con pochi effetti collaterali.

Nello studio BRAVO è stato confrontato in 1332 persone il dosaggio di 0.6 mg di laquinimod con interferone beta-1a e placebo. Durante il periodo di studio di due anni, il tasso di ricadute in persone trattate con laquinimod era 0,28 rispetto a 0,34 per coloro che assumevano placebo, una differenza che non era statisticamente significativa. Ulteriori analisi dei dati hanno ottenuto valori statistici equivalenti ad una riduzione del 21% nel tasso di ricadute. Inoltre il trattamento aveva ridotto il rischio di progressione della disabilità a tre mesi del 33,5% rispetto al placebo e in sei mesi del 40%.

Luglio 2012

Presentata presso Agenzia Europea del Farmaco ha accolto la richiesta per l’autorizzazione all’immissione in commercio del farmaco come trattamento delle forme recidivanti di Sclerosi Multipla

Gennaio 2014
In data 23 gennaio 2014 il Comitato per i prodotti medicinali per uso umano (CHMP) dell’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) ha espresso parere negativo rispetto alla richiesta di autorizzazione al commercio del farmaco Nerventra (laquinimod) per il trattamento della sclerosi multipla recidivante-remittente.

Settembre 2018
l’azienda Teva Pharmaceutical Industries ha comunicato l’intenzione di non voler continuare la sperimentazione e lo sviluppo clinico del laquinimod e pertanto i diritti di sviluppo e commercializzazione della molecola ritornano all’azienda Active Biotech. L’amministratore delegato dell’ Active Biotech ha comunque commentato tale decisione affermando che saranno loro a valutare eventuali opportunità di sviluppo del laquinimod

Trial clinici in corso

CONCERTO. Valuterà due dosi di laquinimod (0,6 mg e 1,2 mg) o placebo in circa 1.800 persone con SM recidivante-remittente per un massimo di 24 mesi. L'obiettivo primario è la progressione della disabilità misurata con EDSS. A seguito di preoccupazioni circa gli effetti collaterali cardiovascolari, la somministrazione del dosaggio più elevato è stata interrotta.

ARPEGGIO. Studio di fase II, della durata di 48 settimane, con lo scopo di valutare l'effetto di due dosaggi del farmaco e placebo sulle variazioni di volume cerebrale in 375 persone con SM primariamente progressiva. Inoltre lo studio osserverà anche la progressione della disabilità, la comparsa di nuove lesioni alla risonanza magnetica. A seguito di preoccupazioni circa gli effetti collaterali cardiovascolari, la somministrazione del dosaggio più elevato è stata interrotta.

Bibliografia

Polman C, et al.Treatment with laquinimod reduces development of active MRI lesions in relapsing MS.Neurology 2005;64(6):987-991.

Comi G, et al.Effect of laquinimod on MRI-monitored disease activity in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase IIb study.Lancet 2008; 371:2085-2092.

Comi G, et al.Oral laquinimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: 36-week double-blind active extension of the multi-centre, randomized, double-blind, parallel-group placebo-controlled study.Multiple Sclerosis 2010 Nov;16(11):1360-6.

Comi G, et al.Placebo-controlled trial of oral laquinimod for multiple sclerosis.New England Journal of Medicine 2012;366:1000-1009.

Filippi M, et al.Placebo-controlled trial of oral laquinimod in multiple sclerosis: MRI evidence of an effect on brain tissue damage.Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2014:85(8):851-8.

Vollmer TL, et al.A randomized placebo-controlled phase III trial of oral laquinimod for multiple sclerosis.Journal of Neurology 2014;261:773-83.