Ponesimod ACT-128800

Fase in sperimentazione della terapia

Informazioni

Meccanismo di azione: Ponesimod è un modulatore selettivo del recettore 1 della sfingosina-1-fosfato-1 (S1P1) presente sulla superficie dei linfociti che vengono sequestrati nei linfonodi e quindi non possano raggiungere il sistema nervoso centrale.
Modalità di assunzione: Il farmaco si assume in compresse giornaliere, per via orale ed è previsto un periodo iniziale di incremento graduale della dose.
Effetti collaterali: Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono nasofaringite, incremento dei livelli degli enzimi epatici alanina aminotransferasi e infezione delle vie respiratorie superiori.

Che cosa è ponesimod?

Ponesimod è un modulatore selettivo del recettore 1 della sfingosina 1-fosfato (S1PR). È stato approvato dalla Agenzia Europea del Farmaco (EMA) nel 2021 per il trattamento di pazienti adulti con forme recidivanti di sclerosi multipla (SMR) con malattia attiva definita sulla base di caratteristiche cliniche o radiologiche.

A settembre 2021 ha ricevuto dall’Agenzia Italiana del Farmaco l'autorizzazione alla commercializzazione e successivamente con determina del 9 maggio 2022, pubblicata sulla Gazzetta ufficiale n 118 del 21 maggio 2022 ha ottenuto la rimborsabilità.

Qual è il suo meccanismo d'azione?

Ponesimod appartiene alla classe dei modulatori dei recettori della sfingosina 1-fosfato (S1PR), legandosi con alta affinità al recettore 1 della S1P situato sui linfociti. In questo modo il farmaco blocca la capacità dei linfociti di uscire dai linfonodi, riducendo il numero di linfociti nel sangue periferico. Il meccanismo mediante il quale ponesimod esercita i suoi effetti terapeutici sulla sclerosi multipla può includere una riduzione della migrazione linfocitaria nel sistema nervoso centrale.

Come viene somministrato il farmaco?

Ponesimod può essere assunto con o senza cibo. Il trattamento deve seguire uno schema preciso di incremento graduale della dose che ha inizio il giorno 1 e che procede fino al giorno 14 secondo il seguente schema di titolazione, per il quale è prevista una specifica confezione di inizio trattamento:

SCHEMA DI TITOLAZIONE

Giorni 1 e 2: 2 mg

Giorni 3 e 4: 3 mg

Giorni 5 e 6: 4 mg

Giorno 7: 5 mg

Giorno 8: 6 mg

Giorno 9: 7 mg

Giorno 10: 8 mg

Giorno 11: 9 mg

Giorni 12, 13 e 14: 10 mg

Dopo il completamento del periodo di titolazione di 14 giorni, la dose di mantenimento raccomandata di ponesimod è una compressa da 20 mg assunta per via orale una volta al giorno.

Chi può prescrivere il farmaco?

Il farmaco potrà essere prescritto dal neurologo del centro clinico.

<52>Quali studi clinici sono stati condotti e quali i risultati ottenuti?

Studio di fase 2 e estensione a lungo a termine

Lo studio di fase II, multicentrico, randomizzato ha coinvolto 464 persone con SM recidivante remittente (SMRR) trattati per 24 settimane con 3 diversi dosaggi di ponesimod o placebo. La principale misura dello studio era il numero di lesioni attive alla risonanza magnetica. I dosaggi di 10, 20, 40 mg di ponesimod hanno ridotto il numero di lesioni rispettivamente del 43%, 83% e 77% rispetto al placebo.

È ad oggi in corso uno studio di estensione della fase 2 per valutare sicurezza tollerabilità ed efficacia a lungo termine di ponesimod. L’esposizione mediana nel gruppo ponesimod 20 mg supera gli 8 anni (con pazienti in trattamento per più di 9 anni) e conferma il profilo di sicurezza del farmaco nel tempo.

Studio OPTIMUM e estensione a lungo termine

Il trial OPTIMUM è uno studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo che ha confrontato efficacia e sicurezza di ponesimod rispetto a teriflunomide in 1133 persone con SM recidivante (SMR) attiva. L’obiettivo principale dello studio, durato 2 anni, era il tasso annualizzato di recidive (ARR). La terapia con ponesimod ha consentito una riduzione significativa del 30,5% del ARR rispetto a teriflunomide. Inoltre, ponesimod rispetto a teriflunomide ha ridotto significativamente del 56% il numero di nuove lesioni infiammatorie, rilevate con RMI cerebrale. Nessuna differenza statisticamente significativa tra i gruppi è stata osservata nell’accumulo di disabilità confermata a 12 e 24 settimane (differenza numericamente favorevole per ponesimod). Tra gli endpoint secondari sono stati valutati i sintomi della fatica misurati con il nuovo questionario FSIQ-RMS: ponesimod, rispetto a teriflunomide, ha dimostrato un effetto superiore sui sintomi della fatica misurati con FSIQ-RMS. Per quanto riguarda gli endpoint esplorativi ponesimod è risultato superiore a teriflunomide in termini di riduzione di perdita del volume cerebrale (BVL) e percentuale di pazienti con status NEDA-3 e NEDA-4 a termine studio.

Il numero di effetti indesiderati è stato simile tra ponesimod e teriflunomide. Gli effetti indesiderati più comuni con ponesimod sono stati aumento dei livelli di enzimi epatici, rinofaringiti, mal di testa, infezioni delle vie respiratorie superiori.

Una fase di estensione dello studio OPTIMUM è in corso, per indagare la sicurezza a lungo termine, la tollerabilità e il controllo della SM recidivante con ponesimod.

Studio POINT

Studio di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, per confrontare l'efficacia e la sicurezza di ponesimod rispetto al placebo in soggetti con SM recidivante attiva trattati con dimetilfumarato. Nel novembre 2019, lo studio è stato sospeso perché non è stato raggiunto il numero utile di partecipanti.

Quali sono i principali effetti collaterali osservati?

Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono nasofaringite, aumento dell’alanina aminotransferasi e infezione delle vie respiratorie superiori.

Posso cambiare trattamento e iniziare ad assumere ponesimod?

La decisione sull'opportunità di cambiare trattamento ed iniziare l’assunzione del farmaco deve essere fatta in accordo con il proprio medico curante tenendo conto diversi fattori, come per esempio le caratteristiche della propria SM, l'efficacia dell’altra terapia in uso, i potenziali rischi e benefici.

Le persone che prenderanno questo nuovo farmaco dovranno eseguire esami o visite mediche particolari?

Eseguire un elettrocardiogramma (ECG) per determinare se è necessario il monitoraggio della prima dose. In persone con SM con determinate condizioni cardiologiche preesistenti, è raccomandato il monitoraggio della prima dose.

Tra gli esami da eseguire prima e durante il monitoraggio del farmaco vi sono: esame emocromo completo inclusa la conta linfocitaria, test di funzionalità epatica (transaminasi, bilirubina), una valutazione del fondo oculare, inclusa la macula, eseguire un test per la presenza di anticorpi contro il virus varicella-zoster (VZV) e in caso di negatività, è raccomandata la vaccinazione anti VZV almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento con ponesimod per consentire di raggiungere il pieno effetto della vaccinazione. Nelle donne in età fertile è richiesto un test di gravidanza negativo.

Per quanto tempo è necessario assumere ponesimod?

Non esiste un limite temporale specifico.

In caso di sospensione del trattamento gli effetti farmacodinamici, quali la riduzione della conta dei linfociti periferici, sono tornati alla normalità entro 1 settimana dopo l’interruzione di ponesimod nel programma di sviluppo.

Ponesimod può alterare la fertilità maschile e femminile?

L’effetto di ponesimod sulla fertilità umana non è stato valutato. I dati provenienti da studi preclinici non suggeriscono che ponesimod possa essere associato a un aumento del rischio di riduzione della fertilità.

Ponesimod può avere affetti negativi su una possibile gravidanza?

Ponesimod è controindicato durante la gravidanza, sebbene non siano disponibili dati sull’uso del farmaco in donne in gravidanza, studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva. Se una donna inizia una gravidanza durante il trattamento, ponesimod deve essere immediatamente interrotto e deve essere fornita consulenza medica sul rischio di effetti nocivi per il feto associato al trattamento. Sulla base dell’esperienza clinica in persone con SM che ricevono un altro modulatore del recettore S1P, l’uso è associato a un aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori.

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con ponesimod e per almeno 1 settimana dopo l’interruzione del trattamento.

È possibile allattare durante il trattamento con ponesimod?

Non è noto se ponesimod o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Uno studio condotto su animali in allattamento ha indicato l’escrezione di ponesimod nel latte; pertanto, il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso e ponesimod non deve essere utilizzato durante l’allattamento.

Le persone con SM che eseguono tutti gli anni la vaccinazione antiinfluenzale, potranno eseguirla anche quando in trattamento con ponesimod?

Non sono disponibili dati clinici sull’efficacia e la sicurezza delle vaccinazioni nelle persone con SM che assumono ponesimod. Le vaccinazioni possono essere meno efficaci se somministrate durante il trattamento con ponesimod. È consigliabile evitare l’uso di vaccini vivi attenuati mentre si è in terapia con questo farmaco. Nel caso fosse indispensabile l’immunizzazione con vaccini vivi attenuati, il trattamento con ponesimod deve essere sospeso dalla settimana precedente alle 4 settimane successive a una vaccinazione programmata.

Come deve essere conservato il farmaco?

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Bibliografia

Olsson T, et al, Oral ponesimod in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised phase II trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014 Nov;85(11):1198-208
Pouzol L, et al, Therapeutic Potential of Ponesimod Alone and in Combination with Dimethyl Fumarate in Experimental Models of Multiple Sclerosis. Innov Clin Neurosci. 2019 Mar 1;16(3-4):22-30.
Ludwig Kappos et al, Ponesimod Compared With Teriflunomide in Patients With Relapsing Multiple Sclerosis in the Active-Comparator Phase 3 OPTIMUM Study: A Randomized Clinical Trial, JAMA Neurol 2021 May 1;78(5):558-567.

Ultimo aggiornamento 10 giugno 2022