Oltre le associazioni di suscettibilità genetica. Una nuova ricerca dell'International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (IMSGC) – pubblicata sulle pagine di Nature Communications - ha permesso di capire il ruolo funzionale delle varianti genetiche associate all'insorgenza della sclerosi multipla, studiando le popolazioni cellulari in cui i geni di suscettibilità vengono espressi e impostando un sistema per definire un profilo di rischio individuale per ciascuna persona con sclerosi multipla (SM). L'obiettivo finale sarebbe, un giorno, descrivere il sottotipo di malattia, prevederne l'evoluzione e impostare una terapia personalizzata più efficace.

Oltre la statistica, verso la funzione

Sono ormai diversi gli studi di associazione di suscettibilità genetica (GWAS) per la sclerosi multipla, indagini che scandagliano il patrimonio genetico di persone con sclerosi multipla e persone sane per trovare eventuali differenze nel loro DNA e capire se tra queste vi siano geni coinvolti nel rischio di sviluppare la malattia. «Grazie ai GWAS oggi si conoscono più di 200 varianti di rischio genetico», ricorda Sandra D'Alfonso, genetista dell’Università del Piemonte Orientale che ha preso parte alla ricerca, «Ma la sclerosi multipla è una malattia complessa, in cui ogni variabile genetica partecipa all'insorgenza della malattia in minima parte, e pertanto il singolo risultato non dà modo di interpretare la malattia nel suo insieme». Serve, insomma, qualcosa di più. O meglio, serve andare oltre. Così, un ampio team internazionale, coordinato da Sergio Baranzini della UCSF di San Francisco, ha sviluppato una metodologia per passare dai geni di suscettibilità alle proteine, identificando le popolazioni cellulari specifiche in cui queste varianti associate alla sclerosi multipla vengono espresse e quindi i meccanismi coinvolti.

A ogni gene la sua proteina

«L’indagine è partita dai risultati dell’ultimo studio GWAS firmato IMSGC, che aveva coinvolto oltre 42 mila persone con sclerosi multipla e più di 68 mila controlli sani, identificando 233 variabili di rischio genetico», spiega D’Alfonso. «In primo luogo dunque è stato dato inizio ad un importante lavoro bioinformatico volto ad associare ai geni di suscettibilità individuati le proteine corrispondenti, per poi controllare se queste interagissero tra loro». Trovare una interazione tra le proteine codificate dai geni di suscettibilità permetterebbe di identificare delle pathway, ovvero dei meccanismi cellulari, coinvolti con maggiore probabilità nello sviluppo della malattia.

Dove ti esprimi?

I geni però non si esprimono ugualmente in tutte le cellule. Pertanto, il secondo step dello studio dell’IMSGC è stato quello di capire in quali tipi cellulari fossero espressi i geni portatori delle varianti genetiche di suscettibilità. «Confrontando ancora una volta le due popolazioni, quella di malati e quella di controlli sani, abbiamo notato un arricchimento delle varianti di suscettibilità in geni espressi in diverse cellule del sistema immunitario in generale», continua D’Alfonso. «Scendendo poi nel dettaglio abbiamo anche abbinato l’espressione di determinati geni di suscettibilità a precisi sottotipi cellulari, quali per esempio i linfociti T, i linfociti B, i monociti, ed i macrofagi». «Ciò che invece non abbiamo visto è stata un’espressione dei geni di suscettibilità nelle cellule del sistema nervoso», precisa poi la genetista, «Un’ulteriore prova a sostegno del fatto che la sclerosi multipla sia una malattia principalmente innescata da anomalie del sistema immunitario».

Un identikit di malattia

Il fatto che determinati geni di suscettibilità – che si possono considerare a tutti gli effetti dei biomarcatori - si esprimano in certe cellule e non in altre può rappresentare una spiegazione del perché la sclerosi multipla sia una malattia tanto eterogenea. Perché dunque non provare a stilare un profilo di rischio per la singola persona con SM, andando a rintracciare esattamente di quali delle varianti genetiche identificate sia portatore? Un primo tentativo su 2mila persone con SM (e 400 controlli sani) è stato fatto, e i ricercatori ritengono che in futuro si potrebbe essere in grado di attribuire un punteggio di rischio per ciascuna persona con SM, ricavando l’identikit della malattia di quella persona. “Un sottotipo di malattia, se vogliamo chiamarlo così, che in base alle sue caratteristiche genetiche – cioè ai geni di suscettibilità che si esprimono principalmente in un tipo cellulare e non in un altro – possa essere curato con terapie mirate più efficaci, prevedendone l’evoluzione”, conclude D’Alfonso insieme a Filippo Martinelli Boneschi, e a Federica Esposito, ricercatori italiani coinvolti nello studio internazionale, membri del consorzio IMSGC e co-autori del lavoro. “Una netta svolta verso la medicina di precisione”.

Referenza

Titolo: A systems biology approach uncovers cell-specific gene regulatory effects of genetic associations in multiple sclerosis. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium.
Autori: International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (IMSGC)

Rivista: Nature Communications volume 10, Article number: 2236 (2019)

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-019-09773-y