Nella foto: da sinistra Mario Alberto Battaglia, Presidente FISM; Francesco Vacca, Presidente Nazionale AISM; Valerio Chiurchiù, Premio Rita Levi Montalcini 2024; Paola Zaratin, Direttore Ricerca Scientifica FISM

Il dottor Valerio Chiurchiù, 40 anni, di Roma, ha vinto oggi il Premio Rita Levi Montalcini, istituito 25 anni fa da FISM per valorizzare i giovani ricercatori sulla sclerosi multipla.

Ha saputo coniugare, rimanendovi sempre fedele, le due grandi passioni scientifiche che ha incontrato nel suo percorso: lo studio dei lipidi bioattivi e l'immunologia. 

Come spiega la motivazione ufficiale del Premio, partendo dalla ricerca di base svolta in laboratorio, sta giungendo ad approdi innovativi che possono cambiare il paradigma della terapia nella SM, soprattutto quella in fase avanzata.

Si può dire: Valerio Chiurchiù è un grande ricercatore anche perché, come ci racconta lui stesso, “oggi quando le persone mi incontrano non guardano la mia statura fisica, ma quella cognitiva, intellettuale, scientifica”.

Biologo, con dottorato di ricerca in Immunologia e Biotecnologie Applicate, Valerio Chiurchiù è un ricercatore dell’Istituto di Farmacologia Traslazionale del CNR e dirige il Laboratorio di Risoluzione della Neuroinfiammazione che lui stesso ha aperto 5 anni fa all’IRCCS Fondazione Santa Lucia, Roma.

È autore di 70 articoli peer-reviewed dal 2005 ad oggi, di cui 30 come primo autore.

Molte le sue collaborazioni a livello nazionale e internazionale, in particolare con il Professor Charles Serhan, Harvard Medical School (Boston, USA); la Professoressa Helga de Vries (Università di Amsterdam, Olanda) la Professoressa Britta Engelhardt (Theodor Istituto Koch, Università di Berna, Svizzera).

Insegna da diversi anni alla facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università Campus Bio-Medico di Roma e all’ICOMM - International College of Ostheopathic Manual Medicine di Roma.

Dottor Chiurchiù, partiamo dall’alfabeto della ricerca di cui si occupa da circa 20 anni e per cui oggi viene premiato: cosa sono i lipidi bioattivi, le lipossine, le resolvine, le protettine?
 «I lipidi bioattivi sono molecole, derivate essenzialmente da acidi grassi, che svolgono la funzione di segnali a seguito dei quali si attiva una catena di reazioni intracellulari come reazioni a stimoli esterni. Circa venti anni fa il professor Serhan di Harvard, dove sono stato a lavorare come ricercatore ospite, ha identificato una nuova classe di circa 50 molecole di lipidi bioattivi che si generano per risolvere l’infiammazione scatenata dal nostro sistema immunitario a seguito di un danno, ferita o agenti patogeni esterni. Ha chiamato queste molecole, appunto, mediatori specializzati della risoluzione, che comprendono lipossine, resolvine, protettine.

Semplificando concetti complessi, ci spiega con un’immagine la loro esatta funzione nell’infiammazione e cosa c’entrano con la sclerosi multipla?
L’infiammazione è come un incendio, che il nostro sistema immunitario scatena, tramite alcune molecole che agiscono come “piromani”, per combattere un intruso che, da fuori, entra in quel bosco che è il nostro corpo per danneggiarlo. Abbiamo tutti esperienza di una febbre: è il segnale che nel nostro corpo è in corso un’infiammazione. Dopo qualche giorno, il nemico è distrutto, ma rimane l’incendio e parte del bosco bruciato: e lì intervengono alcune molecole per circoscriverlo, per “modularlo”, per evitare che si propaghi in tutto il corpo. Io studio da almeno 18 anni quei “lipidi bioattivi” che il nostro corpo produce per modulare l’infiammazione. Negli ultimi anni, poi, ci stiamo concentrando su quei biolipidi che intervengono per risolvere del tutto l’infiammazione e avviare la ricostruzione del tessuto che l’attività infiammatoria ha inevitabilmente danneggiato, ossia i lipidi specializzati della risoluzione o pro-resolvine. Noi abbiamo studiato, in particolare, cosa succede nella sclerosi multipla e io lavoro da oltre dieci anni per dimostrare che nelle persone con SM c’è un difetto importante nella risoluzione dell’infiammazione. Grazie ai finanziamenti di FISM, che ha sempre creduto nella nostra ipotesi scientifica, siamo stati i primi a dimostrare che ci sono meccanismi molecolari, biochimici e immunologici che stanno alla base della mancata risoluzione dell’infiammazione nella SM. 

Possiamo tracciare le “milestones”, le tappe, i tre studi principali del vostro percorso di ricerca, oggi premiato da FISM?
La nostra prima scoperta importante risale alla ricerca pubblicata nel 2016  su Science Translational Medicine [1].

È il primo studio in assoluto in cui abbiamo dimostrato che resolvine e maresine, in particolare, hanno un ruolo importante nel modulare le cellule chiave della SM, ossia i linfociti T citotossici e le cosiddette cellule TH, Helper, TH1 e TH17, ossia le cellule che vanno a distruggere la mielina. Da lì è partita l’ipotesi che questi lipidi possano essere utilizzati per modulare le risposte dell’immunità adattativa ed essere coinvolte nel modulare i processi infiammatori cronici. 

Secondo passaggio?
Nel 2020  per la prima volta abbiamo dimostrato che nel sangue dei pazienti con SM esiste un difetto di produzione di lipossine, resolvine e protettine, con una differenza specifica a seconda delle diverse fasi di malattia [2].

I pazienti all’esordio della malattia o durante una ricaduta producono mediamente 5/6 di queste 50 molecole, nei pazienti in fase avanzata invece i livelli si riducono drasticamente fino a zero: insomma in diversi pazienti con SM progressiva non c’è alcuna produzione di queste molecole, suggerendo l’ipotesi che possano essere potenziali biomarcatori della progressione della malattia. 

C’è una connessione tra la produzione di queste molecole e gli stili di vita, in particolare con l’alimentazione?
Le lipossine, che iniziano il processo risolutivo, sono derivate dagli acidi grassi omega 6, mentre resolvine, protettine e maresine sono derivate dagli acidi omega 3. Acidi che noi non produciamo ma vengono introdotti nel corpo con l’alimentazione. Si evidenzia l’importanza dell’alimentazione anche nei soggetti che sviluppano SM, confermando che la SM sia collegata anche a difetti dell’alimentazione e a disfunzioni del microbiota. 

Terza tappa.
In uno studio pubblicato nel 2021 su Cell Reports  [3] evidenziamo che il trattamento continuato nel tempo con le lipossine in modelli sperimentali di SM blocca l’infiltrazione dei linfociti CD4 e CD8 nel midollo spinale e le risposte autoreattive di Th1, Th17 e dei linfociti citotossici, migliorando i sintomi, il decorso della malattia e il profilo dei lipidi infiammatori. Abbiamo osservato effetti simili anche nei linfociti T estratti da pazienti con sclerosi multipla e trattati in vitro con le lipossine.

Questi studi stanno cambiando il paradigma della clinica della SM, che potrebbe passare dallo scopo di “modulare o bloccare l’infiammazione” a quello di “risolvere l’infiammazione”?
Sinora, quando si individua un sintomo, si cerca la molecola responsabile del sintomo e si agisce su quella molecola per rallentare o bloccare la malattia. È il paradigma seguito per tante malattie. Ora, lo studio dei lipidi bioattivi nella SM ci dimostra che l’ultimo passaggio possibile non è solo la modulazione ma la risoluzione dell’infiammazione e l’attivazione del processo di ripristino della funzione. Se questo è vero, il futuro della terapia nella SM consisterà nel trovare il modo di risolvere, di eliminare tutta l’infiammazione che resta dopo l’attacco autoimmune, per avviare il processo di ricostruzione. Dovremo per questo realizzare nuove categorie di farmaci che vadano a promuovere i meccanismi che potenziano da parte delle nostre cellule una produzione maggiore di resolvine e di altre molecole che nella SM mancano e che, quando sono presenti si attivano per risolvere l’infiammazione e riparare il danno da essa causato.

Si può fare?
È una strada impegnativa ma percorribile. Anzitutto stiamo cercando di comprendere se questi difetti molecolari siano dovuti a specifiche cellule del sistema nervoso o immunitario. Una volta che avremo identificato questo target molecolare, avremo la possibilità di sperimentare diverse possibili vie terapeutiche innovative. 

Ce le presenta?
Possiamo come prima possibilità somministrare in maniera diretta queste molecole, ma nella forma di precursori diretti. Attualmente stiamo avviando il primo trial clinico basato su questo approccio, in fase di approvazione, in cui somministreremo a persone con SM recidivante-remittente compresse già commercializzate di pro-resolvine per valutare se effettivamente favoriscono la riduzione della progressione di malattia.
Stiamo inoltre tentando di costruire delle nanoparticelle che contengano le pro-resolvine in modo da rilasciarle in maniera controllata solo all’interno di quelle cellule che non sono in grado di produrle nei pazienti SM. 
Infine, stiamo lavorando sulla possibilità di realizzare degli antagonisti selettivi che mimano l’effetto delle resolvine: avrebbe il vantaggio di rimanere stabile all’interno dell’organismo, mentre le resolvine in compresse, essendo lipidi, sono molecole molto instabili e potrebbero essere degradate ed eliminate dal nostro metabolismo prima di arrivare a ottenere l’effetto che noi cerchiamo.

Una canzone di Jovanotti dice: “è questa la vita che sognavo da bambino”. Lei può dire lo stesso?
Sicuramente. Non saprei in che altro modo vivere se non facendo il ricercatore e l’insegnante. Già a sei anni ero affascinato dalla scienza dell’infinitamente piccolo, dalle molecole, dagli atomi. E già a dodici anni, avendo capito che il mestiere del ricercatore lo si fa “in inglese”, passavo dei mesi in Inghilterra, soprattutto in estate, quando da noi le scuole sono chiuse: andavo a scuola dodici mesi all’anno e ho fatto in contemporanea le medie in Italia e nel Regno Unito, per poi trasferirmi del tutto per un anno e conseguire il diploma di maturità inglese. Da giovane ho sognato di essere responsabile di un laboratorio mio e di guidare un mio gruppo di ricerca. Ho realizzato tutti i miei sogni.

Come è arrivato a studiare i biolipidi e l’immunologia della SM?
Quando avevo 20 anni, al secondo anno dell’Università di Biologia, in maniera del tutto inconsueta, la mia professoressa di Fisiologia Umana, la professoressa Baldini, notò il mio talento e mi incoraggiò ad entrare nel suo laboratorio, regalandomi una totale libertà: “fai tu, immaginati gli esperimenti che vuoi e realizzali”. Purtroppo è venuta a mancare troppo presto ed il  suo laboratorio ha chiuso. Allora ho bussato per il mio dottorato alla porta del Dottor Luca Battistini, che mi ha accolto e mi ha trasmesso la passione per la neuroimmunologia e per la ricerca sulla sclerosi multipla. Così ho unito due passioni: lo studio dei lipidi e lo studio della sclerosi multipla. E sono ancora qui, a costruire futuro.

A volte un ricercatore sembra distante dalle fatiche di chi combatte ogni giorno per una vita dignitosa oltre la SM. Ma tutti affrontiamo difficoltà serie per vivere la nostra vita. Qual è la difficoltà più impegnativa che lei, Valerio, ha dovuto affrontare per arrivare sino a qui, a un giorno da Premio?
Sono nato con la Sindrome di Silver Russell, molto rara, che mi caratterizza: sono fisicamente molto basso. Sin da quando ero bambino, ero diverso dagli altri. Ho subito prese in giro e attacchi e ho sempre dovuto e voluto dare molto di più per essere accettato e apprezzato, se non per il fisico, per la personalità, la mente, le competenze. Nonostante quei pochi che hanno la mia stessa sindrome abbiano problemi di sviluppo anche cerebrale e cognitivo, ho sfidato tutto e tutti, anche questa previsione. Se abbiamo voglia, forza e supporto nel modificare l’ambiente in cui viviamo, allora nessun limite è invalicabile e cambia anche la nostra vita. Anche il Premio Rita Levi Montalcini è un riconoscimento prezioso, che certifica una sfida vinta.

Allora, oggi, dottor Chiurchiù, può dire a ragione, a un giovane cui sia stata diagnosticata la SM, che può, comunque, provare ogni giorno a vivere libero dalla sclerosi multipla.
Abbiamo già oggi tanti farmaci efficaci nel contenere la patologia e trattamenti che consentono di affrontare il futuro con positività e ottimismo. Poi abbiamo una certezza: abbiamo FISM, che supporta una ricerca di eccellenza. I progressi nella ricerca sulla SM continuano a essere tantissimi. La prospettiva di avere ulteriori miglioramenti terapeutici, speriamo anche grazie agli studi che FISM supporta al nostro gruppo, a mio avviso è molto alta. Abbiamo un futuro da vivere.

BIBLIOGRAFIA

[1] Chiurchiù V, Leuti A, Dalli J, Jacobsson A, Battistini L, Maccarrone M, Serhan CN
Proresolving lipid mediators resolvin D1, resolvin D2, and maresin 1 are critical in modulating T cell responses. Sci Transl Med. 2016 Aug 24;8(353):353ra111. doi: 10.1126/scitranslmed.aaf7483.

[2] Gijs Kooij, Claudio Derada Troletti, Alessandro Leuti  Paul C Norris, Ian Riley , Maria Albanese, Serena Ruggieri , Stephania Libreros,nSusanne M A van der Pol Bert van Het Hof, Yoëlle Schell , Gisella Guerrera , Fabio Buttari, Nicola Biagio Mercuri , Diego Centonze , Claudio Gasperini, Luca Battistini , Helga E de Vries , Charles N Serhan, Valerio Chiurchiù, Specialized pro-resolving lipid mediators are differentially altered in peripheral blood of patients with multiple sclerosis and attenuate monocyte and blood-brain barrier dysfunction, Haematologica. 2020 Aug;105(8):2056-2070.

[3] Troletti Derata C, Enzman G, Chiurchiù V, Kamermans A, Tietz SM, Norris PC, Jahromi NH, Leuti A, van der Pol SMA, Schouten M, Serhan CN, de Vries HE, Engelhardt B, Kooij G. Pro-resolving lipid mediator Lipoxin A4 attenuates neuro-inflammation by modulating T cell responses and modifying the spinal cord lipidome. Cell Reports 2021. Jun 1;35(9):109201. 

Il congresso è stato reso possibile con la sponsorizzazione non condizionante dei Main sponsor Alexion, AstraZeneca Rare Disease, Biogen, Merck Italia, Neuraxpharm, Novartis Italia e dello Sponsor Bristol-Myers Squibb

Guarda lo speciale congresso fism 2024

Image