In uno studio di fase 3 appena concluso e chiamato HERCULES, il farmaco tolebrutinib (inibitore della BTK) ha mostrato di poter ritardare il tempo di insorgenza dell’accumulo di disabilità in persone con sclerosi multipla secondariamente progressiva del 31% rispetto al placebo. I risultati della ricerca sono stati presentati al Congresso ECTRIMS 2024 che si è svolto a Copenhagen

Il dottor Robert Fox dell'Istituto Neurologico della Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, che ha presieduto il Global Steering Committee dello studio HERCULES, commenta così i risultati ottenuti: «La sclerosi multipla secondariamente progressiva è caratterizzata da un peggioramento insidioso della disabilità nel tempo, indipendentemente dalle ricadute, e rappresenta un rilevante bisogno non soddisfatto perché non disponiamo di trattamenti efficaci. I risultati di HERCULES mostrano chiaramente che tolebrutinib è in grado di ritardare la progressione della disabilità nelle persone con nrSPMS (Sclerosi Multipla Secondariamente Progressiva senza ricadute NdR) – e alcuni casi addirittura di migliorarla – agendo in modo mirato sui processi biologici che determinano la progressione della malattia nel cervello».

«Sono molto soddisfatto dei risultati del trial HERCULES in quanto dimostrano che tolebrutinib è verosimilmente efficace sui meccanismi di neuroinfiammazione compartimentalizzata, aspetto patologico importante della sclerosi multipla tuttora non “aggredibile” farmacologicamente. A questo si aggiunga la dimostrata efficacia su un endpoint di disabilità in un fenotipo di pazienti senza precedenti opzioni terapeutiche. In breve, sono soddisfatto perché il nostro armamentario terapeutico contro la sclerosi multipla si arricchisce e muoviamo così un ulteriore passo verso un mondo libero dalla SM», dice il Professor Massimo Filippi, Principal Investigator per l'Italia dello  studio HERCULES e  direttore dell’Unità di Neurologia, del servizio di Neurofisiologia e dell'Unità di Neuroriabilitazione dell’IRCCS Ospedale San Raffaele.

Dall’analisi preliminare dei dati dello studio HERCULES, sono stati segnalati alcuni effetti collaterali nel corso della sperimentazione.  Soprattutto l’aumento degli enzimi epatici, un effetto collaterale – dicono i ricercatori - segnalato anche in altre ricerche con inibitori della BTK.

In attesa della pubblicazione dei dati di HERCULES e della risposta degli enti regolatori,  l’azienda ha annunciato un nuovo studio – PERSEUS – che questa volta testerà tolebrutininb nelle forme primariamente progressive di sclerosi multipla e che inizierà con tutta probabilità nel 2025.

«Fermare la progressione della sclerosi multipla è una priorità per la comunità scientifica. Lo conferma una recente analisi di scenario sul finanziamento globale della ricerca sulla SM da parte di enti non profit e governativi – realizzata dalla collaborazione delle Associazioni SM – dalla quale emerge che oltre la metà degli studi sostenuti è concentrata in questo settore della ricerca. Ovviamente è una priorità per le persone che attendono terapie efficaci. I dati presentati a ECTRIMS aprono una prospettiva per il futuro, per lo sviluppo di questo come altri farmaci in questo ambito. Ora attendiamo la pubblicazione dei dati, le eventuali analisi più approfondite su particolari sottogruppi di popolazione, e la risposta degli enti regolatori», dice il Prof Mario Alberto Battaglia, Presidente della Fondazione Italiana Sclerosi Multipla, «Una volta ottenuta l'approvazione a livello europeo e nazionale sarà importante rendere disponibile il trattamento alle persone per cui sarà indicato, per una cura della sclerosi multipla sempre più personalizzata».

Cosa è tolebrutinib

Tolebrutinib è un inibitore orale della tirosin chinasi di Bruton (BTK) un enzima presente sui linfociti B e sulla microglia, che rappresentano i principali drivers della sclerosi multipla. Tolebrutinib è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica e raggiungere il Sistema Nervoso Centrale, con una potenziale azione di modulare in loco l’attività delle cellule immunitarie, tra cui macrofagi e microglia.

Informazioni sullo studio HERCULES

HERCULES è uno studio di fase 3 condotto in doppio cieco e randomizzato, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza del farmaco tolebrutinib in persone con sclerosi multipla secondariamente progressiva senza ricadute (nrSMSP).

Le persone coinvolte nello studio avevano una disabilità relativa alla scala EDSS tra 3.0 e 6.5, non avevano avuto ricadute nei 24 mesi precedenti al trial, mentre avevano avuto un accumulo di disabilità confermato nei 12 mesi precedenti.

I partecipanti hanno ricevuto in modo randomizzato, cioè casuale, una dose orale di tolebrutinib o placebo per una durata di circa 48 mesi.

L'endpoint primario dello studio era verificare la progressione della disabilità a 6 mesi definita come un aumento di ≥1.0 punto della scala EDSS quando il punteggio di partenza era ≤5.0, o un aumento di ≥0.5 punto quando il punteggio EDSS iniziale era >5.0.

Gli endpoint secondari includevano diverse misure di disabilità motoria e cognitiva e di risonanza magnetica. In particolare è stato misurato il cambiamento a 3 mesi nel test a 9 fori con pioli (9-Hole Peg Test) e nel test di camminata cronometrata su 25 piedi (T25-FW), il tempo di insorgenza della disabilità a 3 mesi valutato tramite punteggio EDSS, il numero totale di nuove lesioni iperintense T2 o in espansione rilevate tramite risonanza magnetica, il cambiamento nella funzione cognitiva alla fine dello studio (EOS) rispetto all’inizio valutato tramite il Symbol Digit Modalities Test e il California Verbal Learning Test, oltre alla sicurezza e tollerabilità del tolebrutinib.

Informazioni su GEMINI 1 e 2
Sono stati presentati ad ECTRIMS 2024 anche due ulteriori studi clinici randomizzati di fase 3 in doppio cieco, che hanno valutato l'efficacia e la sicurezza del tolebrutinib rispetto ad teriflunomide in persone con forme recidivanti di sclerosi multipla.

I partecipanti in entrambi gli studi sono stati randomizzati (1:1) per ricevere quotidianamente tolebrutinib e placebo o 14mg di teriflunomide e placebo.

L'endpoint primario per entrambi gli studi era il tasso annualizzato di recidive per un periodo fino a circa 36 mesi, definito come il numero di recidive confermate secondo il protocollo.

Gli endpoint secondari includevano il tempo di insorgenza della progressione confermata della disabilità  per almeno 6 mesi, definita come un aumento di ≥1.5 punti rispetto al punteggio EDSS di base quando il punteggio iniziale è 0, un aumento di ≥1.0 punto quando il punteggio iniziale è compreso tra 0.5 e ≤5.5, o un aumento di ≥0.5 punto quando il punteggio iniziale era >5.5, oltre al numero totale di nuove lesioni iperintense T2 e/o in espansione rilevate tramite risonanza magnetica dall’inizio alla fine linea dello studio, il numero totale di lesioni iperintense T1 che mostrano captazione di gadolinio (Gd) rilevate tramite risonanza magnetica dall’inizio alla fine dello studio, e la sicurezza e tollerabilità del tolebrutinib.

In questo caso il farmaco non ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi rispetto all'endpoint primario. Anche in questi studi, i ricercatori hanno evidenziato che tolebrutinib ha ritardato l'insorgenza della progressione confermata della disabilità.

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Nella foto in alto: un'immagine dal reportage Under Pressure - Living with MS in Europe