MSIF Research News settembre 2010

Rimielinizzazione e demielinizzazione nella sclerosi multipla progressiva
Le cause della rimielinizzazione incompleta e i meccanismi alla base del danno nella sclerosi multipla progressiva sono sconosciuti. Gli autori hanno analizzato il sistema nervoso centrale di 51 persone con SM primariamente e secondariamente progressiva e hanno visto che le persone con SM secondariamente progressiva presentavano placche più larghe e un grado maggiore di demielinizzazione rispetto alle persone con SM primariamente  progressiva. Al contrario, la proporzione delle placche rimielinizzate e nel complesso la capacità totale di rimielinizzazione del cervello era maggiore nella SM primariamente progressiva rispetto alla forma secondariamente progressiva. Essi concludono che la progressione lenta del fenomeno della demielinizzazione potrebbe distruggere in modo irreparabile la mielina sia normale che eventualmente riparata, supportando l’idea che tale meccanismo potrebbe essere un importante correlato patologico di progressione clinica della malattia.
Demyelination versus remyelination in progressive multiple sclerosis. Bramow S, Frischer JM, Lassmann H, Koch-Henriksen N, Lucchinetti CF, Sørensen PS, Laursen H. Brain. 2010 Sep 20.

Sclerosi multipla ed epilessia
L'associazione tra epilessia e SM non è una coincidenza. Gli autori hanno osservato una popolazione di 5041 persone con SM e hanno identificato 102 persone soggette a crisi di epilessia. In 67 persone con SM, le crisi epilettiche non potevano essere imputate ad altre cause che alla SM. In totale 62 persone con la SM presentavano uno solo o poche crisi e 18 persone con SM hanno presentato almeno un episodio di stato di male epilettico, fatale in due persone. Lo studio conferma un aumentato rischio di crisi epilettiche nelle persone con SM e conclude che le crisi epilettiche potrebbero essere uno dei primi sintomi della SM.
Multiple sclerosis and epileptic seizures. Catenoix H, Marignier R, Ritleng C, Dufour M, Mauguière F, Confavreux C, Vukusic S. Mult Scler. 2010 Sep 22. [Epub ahead of print]

Nuovi trattamenti per potenziare la remielinizzazione
Le strategie terapeutiche, che portano ad una neuroprotezione efficace e potenziano i meccanismi di riparazione intrinseci, sono gli obiettivi centrali per le future terapie della sclerosi multipla. Specifiche molecole note come ligandi di recettore (OL) risultano essere promettenti per i trattamenti che prevengono la neurodegenerazione indotta dalla SM. In studi preclinici, gli autori hanno valutato la capacità di un ligando specifico di colpire specifiche regioni cerebrali e stimolare la mielinizzazione endogena. Essi hanno osservato che il trattamento con il  ligando del recettore estrogeno beta esercitava un effetto neuroprotettivo diretto sugli oligodendrociti, sulla mielinizzazione e sulla conduzione assonale.
Oestrogen receptor beta ligand: a novel treatment to enhance endogenous functional remyelination Crawford DK, Mangiardi M, Song B, Patel R, Du S, Sofroniew MV, Voskuhl RR, Tiwari-Woodruff SK. Brain. 2010 Sep 21.

Analisi delle cellule T nella SM recidivante remittente
Le cellule Th1 e Th17 autoreattive sono importanti nella patogenesi della SM, comunque è stato suggerito che anche le cellule Th2 potrebbero svolgere un ruolo protettivo. Lo scopo di questo studio è stato di valutare l’equilibrio di queste popolazioni di cellule appartenenti ai linfociti  T CD4(+) nella SM recidivante-remittente (SMRR). I livelli sierici dei fattori di trascrizione per ognuna di queste linee cellulari-t sono stati misurati in 33 persone con SMRR e 20 controlli sani. È stato interessante notare che l’espressione del fattore GATA3 associato alle cellule Th2 risultava significativamente diminuita (p < 0.05) mentre l’espressione dei fattori TBX21 (Th1) and RORC (Th17) non differivano tra persone con SM e controlli sani. Questi risultati suggeriscono un difetto a livello di mRNA* nelle persone  con SM, che comporterebbe un sottoregolazione dei linfociti T CD4(+) benefici. Questo potrebbe svolgere un ruolo importante nello sviluppo della malattia, consentendo l'attivazione di popolazioni cellulari T dannose.
Transcriptional characteristics of CD4+ T cells in multiple sclerosis: Relative lack of suppressive populations in blood. Edström M, Mellergård J, Mjösberg J, Jenmalm M, Vrethem M, Press R, Dahle C, Ernerudh J.Mult Scler. 2010 Sep 16

*NOTA: L'acido ribonucleico (RNA) è un polimero organico chimicamente molto simile al DNA. Le molecole di RNA vengono sintetizzate attraverso un processo, conosciuto come trascrizione del DNA, dove un filamento di DNA viene ricopiato nel corrispondente filamento di RNA.Ci sono vari tipi di RNA, tra questi l’mRNA (messaggero) contiene l'informazione per la sintesi delle proteine

Chinidina e sindrome pseudobulbare
La sindrome pseudobulbare (PBA, un disturbo neurologico caratterizzato da pianto involontario o episodi di pianto e riso incontrollabili) può avere un notevole impatto sulla qualità di vita delle persone con SM e con altre malattie neurologiche. I ricercatori hanno realizzato uno studio in doppio cieco della durata di 12 settimane che ha coinvolto 326 persone con SM e sclerosi laterale amiotrofica che presentavano la suddetta sindrome. Le persone che hanno partecipato allo studio sono state trattate due volte al giorno o con placebo o con chinidina a basso dosaggio a 30/10mg  o a 20/10mg  (la chinidina è un farmaco in genere impiegato per il trattamento delle aritmie). La frequenza giornaliera degli episodi della PBA è diminuita significativamente in coloro che ricevevano il farmaco (p < 0.0001)  rispetto a coloro che usavano il placebo. Entrambi i dosaggi sono risultati sicuri e ben tollerati.
Dextromethorphan Plus Ultra Low-Dose Quinidine Reduces Pseudobulbar Affect Pioro EP, Brooks BR, Cummings J, Schiffer R, Thisted RA, Wynn D, Hepner A, Kaye R;  Ann Neurol. 2010 Sep 13

Anticorpi anti-interferone beta e SM
Per determinare se gli anticorpi neutralizzanti (NAbs) contro l’interferone beta in persone con SM possano cross reagire  anche con altri tipi di interferone di tipo 1,  in particolare con l’interferone beta endogeno e se questa reattività crociata possa ostacolare il sistema immunitario gli autori hanno analizzato il siero di 95 persone con SM trattate con interferone beta che erano risultate positive per la presenza di NAbs. L’effetto neutralizzante  degli anticorpi, presenti nel siero delle persone, sull’attività dell’interferone beta ricombinante è stato osservato in vitro anche sull’attività dell’interferone endogeno. Questo fenomeno potrebbe  suggerire meccanismi di reattività crociata dei  NAbs. Inoltre questo effetto è risultato indipendente dalla tipologia dell’interferone beta impiegato nel trattamento. Gli autori concludono che una parte di persone con SM trattate con interferone beta ricombinante risultano positive ai NAbs che sono in grado di neutralizzare anche l’interferone endogeno. Siccome gli anticorpi neutralizzanti possono persistere per anni, potrebbero alterare la  funzionalità del sistema immunitario nelle persone con SM per lungo tempo indipendentemente dai loro trattamenti terapeutici.
Inhibition of endogenous interferon Beta by neutralizing antibodies against recombinant interferon Beta. Sominanda A, Lundkvist M, Fogdell-Hahn A, Hemmer B, Hartung HP, Hillert J, Menge T, Kieseier BC.Arch Neurol. 2010 Sep;67(9):1095-101.

Studio della correlazione tra neurite ottica e atrofia cerebrale
La neurite ottica (NO) può essere una delle prime manifestazioni della SM. Gli autori hanno studiato se l’atrofia cerebrale e retinica possano essere valutate negli stadi più iniziali della malattia in 60 persone con NO non trattate e 19 soggetti sani. Questo potrebbe fornire informazioni circa il rischio di sviluppare successivamente la disabilità considerando che l'atrofia cerebrale è riconosciuta un fattore predittivo di disabilità. Gli autori non hanno rilevato segni di atrofia né cerebrale né retinica nei soggetti analizzati e l’associazione tra misure strutturali della retina e del cervello manifestate negli stadi più tardivi della SM non risultano riproducibili all’esordio. I risultati suggeriscono che l’atrofia richiede tempo per evolversi e indica la complessità delle relazioni tra le misure strutturali locali e generali.
Neither retinal nor brain atrophy can be shown in patients with isolated unilateral optic neuritis at the time of presentation. Kallenbach K, Sander B, Tsakiri A, Wanscher B, Fuglø D, Larsen M, Larsson H, Frederiksen JL. Mult Scler. 2010 Sep 16.

Approvato fingolimod dalla Food and Drug Administration 
In data 22 settembre l’Azienda Novartis ha annunciato che la Food and Drug Administration ha approvato il fingolimod con il nome commerciale di Gilenya® al dosaggio giornaliero di 0,5 mg, per il trattamento delle forme recidivanti remittenti di sclerosi multipla. L'autorizzazione della FDA fa sì che il fingolimod sia il primo trattamento orale disponibile negli Stati Uniti per la SM. In particolare il fingolimod è stato approvato negli USA con un piano particolare detto “Risk Evaluation and Mitigation Strategy” (REMS - strategia di valutazione e riduzione dei rischi), con l'obiettivo di aiutare e guidare le persone con SM e gli operatori sanitari ad un impiego sicuro del farmaco. La REMS comprende una guida al farmaco destinata alle persone con SM, una lettera e una brochure destinate agli operatori sanitari. Infine Novartis avvierà uno studio internazionale di post-marketing di cinque anni per monitorare aspetti specifici della sicurezza e un registro delle gravidanze.

Efficacia e sicurezza del Natalizumab in bambini con la SM
Il Natalizumab è un farmaco nuovo per il trattamento della sclerosi multipla (SM). Gli autori hanno studiato 19 bambini con SM con valutazione clinica neurologica e di Risonanza Magnetica. Essi hanno visto che il Natalizumab era ben tollerato e, durante il follow-up,  è stata osservata una forte soppressione dell’attività di malattia in tutti i soggetti.
Safety and efficacy of natalizumab in children with multiple sclerosis. Ghezzi A, Pozzilli C, Grimaldi LM, Brescia Morra V, Bortolon F, Capra R, Filippi M, Moiola L, Rocca MA, Rottoli M, Sarchielli P, Zaffaroni M, Comi G. Neurology. 2010 Sep 7;75(10):912-7

Effetti della sospensione del trattamento con Natalizumab
Il rischio di sviluppare la leucoencefalopatia multifocale sembra aumentare in relazione alla durata del trattamento con Natalizumab. L'interruzione pianificata del trattamento è stata proposta per diminuire tale rischio. Gli autori hanno analizzato 84 persone con SM che avevano ricevuto almeno 12 infusioni di Natalizumab. Essi hanno visto che l’interruzione delle somministrazioni di Natalizumab potrebbe essere associata ad un effetto di “rimbalzo” con manifestazioni cliniche e ad un ritorno dell’attività infiammatoria di malattia evidenziata dalle immagini radiologiche.
Natalizumab dosage suspension: Are we helping or hurting?. West TW, Cree BA. Ann Neurol. 2010 Sep;68(3):395-9.

Studio di un fattore neuroprotettivo in un modello sperimentale di SM
Gli autori hanno studiato il ruolo funzionale di uno specifico fattore cerebrale nella mielina, in un modello sperimentale di SM. Essi hanno visto che le cellule del sistema immunitario senza questo specifico fattore mostrano un decorso più severo di encefalomielite sperimentale autoimmune (ESA) e in generale è stato osservato un aumento della perdita assonale. Essi hanno concluso che questo specifico fattore potrebbe essere implicato nei meccanismi autoimmuni responsabili della demielinizzazione intervenendo sulla protezione assonale.
Functional role of brain-derived neurotrophic factor in neuroprotective autoimmunity: therapeutic implications in a model of multiple sclerosis. Linker RA, Lee DH, Demir S, Wiese S, Kruse N, Siglienti I, Gerhardt E, Neumann H, Sendtner M, Lühder F, Gold R.: Brain. 2010 Aug;133(Pt 8):2248-63.

Studio randomizzato controllato del Sativex sui disturbi urinari
I disturbi vescicali sono comuni nelle persone con SM. Gli autori hanno analizzato 135 persone con SM e con un’iperattività vescicale, trattate con Sativex o placebo. Anche se l’endpoint primario non ha raggiunto una significatività statistica, gli autori concludono che il Sativex potrebbe avere un impatto sui sintomi dovuti all’iperattività vescicale in persone con SM, fornendo evidenze di lievi miglioramenti dei sintomi associati alle disfunzioni vescicali.
Randomized controlled trial of Sativex to treat detrusor overactivity in multiple sclerosis Kavia R, De Ridder D, Constantinescu C, Stott C, Fowler C.Mult Scler. 2010 Sep 9. [Epub ahead of print]

Fingolimod approvato in Russia
In data 10 settembre 2010 è stato annunciata l'approvazione da parte delle autorità sanitarie russe  del farmaco fingolimod (Gilenya) con dosaggio da 0.5 mg come trattamento per la SM recidivante remittente.

I linfociti-T CD8 causerebbero il danno assonale e la disabilità nel modello sperimentale della SM
L'obiettivo di questo studio è stato verificare la teoria secondo cui i linfociti T CD8 (+) possono causare direttamente le lesioni assonali nelle aree demielinizzati nel sistema nervoso centrale e la disabilità motoria. I ricercatori hanno somministrato un preparato a base di questi linfociti in grado di penetrare nel midollo spinale e hanno visto che questi linfociti T CD8 (+) erano in grado di danneggiare direttamente gli assoni demielinizzati. Questa scoperta potrebbe rappresentare un futuro obiettivo terapeutico per arrivare a proteggere gli assoni e di conseguenza la funzione motoria nelle persone con sclerosi multipla.
CD8 T cells cause disability and axon loss in a mouse model of multiple sclerosis. Deb C, Lafrance-Corey RG, Schmalstieg WF, Sauer BM, Wang H, German CL, Windebank AJ, Rodriguez M, Howe CL. PLoS One. 2010 Aug 30;5(8).

La prevalenza della SM nella Nuova Zelanda, un paese etnicamente variegato
Il gradiente latitudinale della prevalenza della sclerosi multipla presente nella maggior parte dei paesi suggerisce che i fattori ambientali sono coinvolti nella patogenesi della SM. Questo studio epidemiologico condotto in Nuova Zelanda ha coinvolto 2917 persone con SM clinicamente definita e ha individuato un gradiente di prevalenza della SM in base alla latitudine, con un aumento di tre volte dal Nord al Sud del paese. Tuttavia, il gradiente non era uniforme nelle donne con SM recidivante-remittente e secondariamente progressiva (RRMS/SPMS) in particolare quando la malattia aveva un gradiente di 11 volte maggiore rispetto agli uomini con SM primariamente progressiva. Una migliore comprensione di questi fattori potrebbe aiutare a identificare stimoli ambientali modificabili coinvolti nella patogenesi della SM.
MS prevalence in New Zealand, an ethnically and latitudinally diverse country. Taylor BV, Pearson JF, Clarke G, Mason DF, Abernethy DA, Willoughby E, Sabel C. Mult Scler. 2010 Sep 2. [Epub ahead of print]

Correlazione tra misure di risonanza magnetica e scala EDSS nella SM
I ricercatori avevano come obiettivo la valutazione di eventuali correlazioni tra le misure rilevate alla risonanza magnetica e i punteggi della Expanded Disability Status Scale (EDSS). Sono state coinvolte nello studio 126 persone con sclerosi multipla recidivante-remittente a cui sono state eseguite una serie di scansioni in risonanza magnetica. I vari dati ottenuti dalla RM sono stati combinati allo scopo di assegnare ad ogni persona un punteggio composto di RM e proprio questi punteggi sono risultati avere maggiori correlazioni con il grado di invalidità espresso dalla EDSS, rispetto alle singole misure di RM. Gli autori ritengono che questo approccio potrebbe essere utile per dare una più ampia caratterizzazione del processo della malattia.
Composite MRI scores improve correlation with EDSS in multiple sclerosis read article. Poonawalla A, Datta S, Juneja V, Nelson F, Wolinsky J, Cutter G, Narayana P. Mult Scler. 2010 Sep;16(9):1117-25.