Neurobiologia e immunologia

Studio della distribuzione di trasportatori specifici di glucosio e di monocarbossilato nelle lesioni SM
Disfunzioni mitocondriali e disturbi al metabolismo energetico sono evidenti nella SM, e si pensa che possano giocare un ruolo importante nella progressione della malattia. Per garantire l'approvvigionamento energetico sufficiente per il cervello, che è altamente esigente, i nutrienti vengono trasportati nelle cellule cerebrali tramite trasportatori specifici di glucosio (GLUT) e di monocarbossilato (MCT).
I ricercatori si sono proposti di studiare l’espressione di GLUT e di MCT nelle lesioni SM. Sono stati analizzati campioni di sostanza bianca cerebrale ottenuti da 13 persone con SM e 11 controlli, con tecniche immunoistochimiche e di immunofluorescenza inoltre sono stati isolati astrociti e microglia  per ottenere RNA.
Nelle lesioni SM demielinizzate attive, risultava aumentata l’espressione di diversi trasportatori specifici di glucosio (GLUT1, -3, e -4). L’ analisi delle lesioni croniche attive ha mostrato una marcata colorazione per GLUT a livello del margine  attivo, mentre, nel centro inattivo delle lesioni le proteine GLUT erano ridotte. Inoltre, nelle lesioni SM attive l'intensità di colorazione di trasportatori specifici di monocarbossilato, MCT1, -2 e -4, era evidentemente aumentata. L’espressione di MCT1 era anche aumentata negli astrociti delle lesioni SM attive. Nelle lesioni croniche attive della SM, l’espressione di MCT1 era notevolmente maggiore negli astrociti, mentre era diminuita nella regione perilesionale. MCT2 era prevalentemente espresso negli assoni nel centro inattivo delle lesioni croniche attive mentre MCT4 era limitato agli astrociti.
Cellular distribution of glucose and monocarboxylate transporters in human brain white matter and MS lesions. Nijland PG, Michailidou I.Glia. 2014 Apr 1. doi: 10.1002/glia.22667. [Epub ahead of print]

Diagnosi, monitoraggio e biomarcatori

Punteggi compositi per valutare la progressione della disabilità
È stato già dimostrato che, in studi clinici sulla SM, la scala di disabilità EDSS (Expanded Disability Status Scale) ha una bassa sensibilità per il rilevamento della progressione della disabilità sostenuta. Questo studio si è proposto di esaminare i punteggi di disabilità compositi come alternative alla scala EDSS per superare i limiti operativi e concettuali della scala EDSS nel rilevare la progressione della disabilità nella SM. Sono stati utilizzati i dati dello studio clinico Olympus (studio clinico su rituximab in persone con sclerosi multipla primariamente progressiva), di novantasei settimane, e la progressione della disabilità è stata analizzata utilizzando i punteggi di disabilità compositi. Il punteggio composito A ha incluso il punteggio EDSS, il test 25-foot walk test (T25FWT) o il test nine-hole peg t (9HPT); il punteggio composito B ha incluso il test T25FWT o il test 9HPT; il punteggio composito C ha incluso il punteggio EDSS e (T25FWT o 9HPT) e il punteggio composito D ha incluso due punteggi qualsiasi tra EDSS, T25FWT e 9HPT.
I risultati hanno mostrato che il punteggio composito A ha mostrato una valutazione simile dell'effetto del trattamento sulla progressione di disabilità rispetto al solo punteggio EDSS, ma con tassi di progressione della disabilità molto più alti. I punteggi compositi B, C e D hanno mostrato tutti una maggiore stima dell'effetto del trattamento con tassi di progressione di disabilità differenti o simili rispetto al solo punteggio EDSS. Questo dimostra che i punteggi compositi possono essere superiori al solo punteggio EDSS nel monitoraggio della progressione della disabilità. Questo potrà permettere di ridurre le dimensioni del campione negli studi clinici sulla SM e dovrebbe essere utilizzato in futuri studi clinici SM.
Composite end points to assess delay of disability progression by MS treatments. Zhang J, Waubant E. Mult Scler. 2014 Mar 27. [Epub ahead of print]

La ricerca sulla SM e sulla qualità della vita

Studio di disfunzioni della memoria verbale nella SM
Il deficit cognitivo è una caratteristica ben riconosciuta della sclerosi multipla e le funzioni cognitive più colpite sono la memoria verbale, la velocità di elaborazione delle informazioni e l’ attenzione sostenuta. Questo studio cross-sezionale si è proposto di valutare l’aumento emotivo della memoria verbale in persone con sindrome clinicamente isolata (CIS) e con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR). Sono state analizzate 22 persone con CIS ,49 con SMRR e 32 controlli sani. Tutte le persone sono state sottoposte ad una valutazione neuropsicologica. La memoria verbale è stata analizzata utilizzando il test Selective Reminding Test (SRT) e una lista di 12 parole emotivamente significative. I sintomi depressivi sono stati valutati attraverso i test specifici BDI (Beck Depression Inventory). La presenza di sintomi depressivi non ha influenzato le prestazioni della memoria verbale. Entrambi i gruppi di persone con CIS e SMRR hanno mostrato, ugualmente, performance della memoria verbale più scarse rispetto ai controlli in tutte le attività SRT. Le parole emotivamente salienti erano ricordate di più delle parole neutre dai controlli e dalle persone con CIS , ma non dalle persone con SMRR.
Emotional and neutral verbal memory impairment in multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2014 Mar 26. pii: S0022-510X(14)00196-8. doi: 10.1016/j.jns.2014.03.038. [Epub ahead of print] Iaffaldano P, Viterbo RG

La ricerca sulla SM e sulla qualità della vita

Analisi delle disfunzioni cognitive nella SM pediatrica
I ricercatori in questo studio hanno utilizzato la risonanza magnetica sia strutturale che funzionale per ottenere una migliore comprensione dei meccanismi coinvolti nel deterioramento cognitivo nella SM pediatrica. Sono stati inclusi nello studio 35 pazienti pediatrici con SM e 16 controlli concordanti per età e sesso. Le sequenze di immagini di risonanza magnetica hanno incluso: dual-eco cerebrale, tensore di diffusione-, 3D pesate in T1 e risonanza magnetica funzionale (fMRI) allo stato di riposo (RS). Sono state definite persone con disfunzioni cognitive coloro che presentavano anomalie ≥ 2 in test neuropsicologici, e il 45% dei pazienti sono stati classificati come cognitivamente compromessi.
L’analisi Voxel-wise è stata utilizzata per valutare la distribuzione regionale di sostanza bianca e sostanza grigia danneggiate, ed è stata misurata anche la connettività funzionale RS del default mode network (DMN), poiché questa è la rete più robusta individuata da studi RS del cervello umano. I risultati hanno mostrato che coloro che presentavano un deterioramento cognitivo avevano una maggiore presenza di lesioni in T2 e danni maggiori della sostanza bianca e della sostanza grigia nelle regioni posteriori dei lobi parietali vicino alla linea mediana (precuneo, cingolo posteriore e corpo calloso). Inoltre, hanno mostrato una ridotta connettività funzionale RS del precuneo, mentre  i soggetti con funzioni cognitive conservate hanno mostrato un aumento della connettività funzionale RS della corteccia cingolata anteriore. Pertanto, disfunzioni cognitive in soggetti con sclerosi multipla in età pediatrica sono associati ad anomalie strutturali e funzionali delle regioni posteriori del DMN.
Posterior brain damage and cognitive impairment in paediatric MS. Rocca MA, Absinta M. Neurology. 2014 Mar 19. [Epub ahead of print]

La ricerca sulla SM e sulla qualità della vita

Ricadute cognitive isolate nella SM
Ci sono molti modi diversi di presentare la ricaduta nella sclerosi multipla. Le ricadute cognitive mancano di una chiara definizione operativa applicabile nella pratica clinica e la rilevanza delle ricadute cognitive tende ad essere trascurata. Disturbi cognitivi transitori sono stati precedentemente descritti in associazione con altri deficit neurologici sintomatici durante l’attività di malattia nella SM. Ad oggi, una ricaduta cognitiva isolata (ICR) è stata scarsamente caratterizzata. La ICR descrive una transitoria riduzione nel funzionamento cognitivo non associato ad altri sintomi neurologici soggettivi o oggettivi. I ricercatori in questo studio hanno studiato la relazione tra ICR, valutazione soggettiva della performance cognitiva e declino cognitivo a lungo termine, in 99 persone con SM recidivante-remittente (SMRR). I dati sono stati raccolti con quattro valutazioni cliniche e cognitive, con una valutazione basale (t0), e una valutazione dopo sei mesi, che è stata eseguita entro due settimane dopo una scansione cerebrale di routine positiva almeno per un area captante il gadolinio (t1) e due valutazioni di follow dopo sei mesi (t2) e dopo un anno (t3) da t1. Un cambiamento significativo nelle funzioni cognitive è stato definito come una riduzione transitoria nel punteggio del Test Symbol Digit Modalities (SDMT) di almeno quattro punti alla valutazione t1 rispetto a t0 e t2.
I risultati di questo studio hanno mostrato che 17 persone avevano ricadute cognitive isolate, che non erano stati associate con i cambiamenti soggettivi di umore o con livelli di fatica o con significativi deficit cognitivi soggettivi. Le persone con ICR presentavano, alle valutazioni di follow-up dopo sei e 12 mesi, prestazioni cognitive significativamente inferiori rispetto alle persone senza ICR.
Isolated cognitive relapses in MS. Pardini M,  Uccelli A. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014 Mar 31. doi: 10.1136/jnnp-2013-307275. [Epub ahead of print]

Trattamento, terapie e gestione della malattia

Studio di fase 2 per valutare gli effetti  del natalizumab nella SM progressiva
Questo studio ha analizzato gli effetti del natalizumab in 24 persone con sclerosi multipla progressiva. Ognuno dei partecipanti allo studio ha ricevuto il trattamento con natalizumab per 60 settimane. La risposta al natalizumab è stata valutata monitorando i cambiamenti dei biomarcatori di infiammazione del fluido cerebrospinale (CSF) e con studi di risonanza magnetica (RM). I biomarcatori del CSF che sono stati analizzati sono la osteopontina, il danno assonale e la demielinizzazione. Per valutare i cambiamenti RM, hanno utilizzato le sequenze del rapporto di trasferimento di magnetizzazione (MTR). L’osteopontina è una proteina coinvolta nella stimolazione dell’attività delle cellule immunitarie. Gli autori hanno visto che l’osteopontina del CSF diminuiva significativamente dal livello basale alla sessantesima settimana di trattamento, insieme alla diminuzione di altri biomarcatori di infiammazione del CSF, mentre MTR aumentava in modo significativo, sia nella sostanza corticale grigia che bianca. Inoltre, hanno scoperto che gli aumenti di MTR erano collegati alla diminuzione del danno assonale.
Natalizumab in progressive MS: Results of an open-label, phase 2A, proof-of-concept trial. Christensen R, Ratzer R. Neurology. 2014 Mar 28. [Epub ahead of print]

Trattamento, terapie e gestione della malattia

Sicurezza ed efficacia del fingolimod nella SMRR
Questo studio clinico di fase 3, controllato con placebo, in doppio cieco, di 24 mesi, è stato condotto per valutare ulteriormente l'efficacia e la sicurezza del fingolimod in persone con SM recidivante-remittente (SMRR). I ricercatori hanno randomizzato 1.083 persone a ricevere 0,5 mg di fingolimod oppure placebo, per via orale una volta al giorno. L’obiettivo primario è stato il tasso di ricadute annualizzato a 24 mesi, quelli secondari erano la percentuale di variazione di volume cerebrale rispetto al basale, il tempo di progressione di disabilità confermata a tre mesi, e la sicurezza e la tollerabilità del fingolimod. Le persone sono state monitorate con valutazioni neurologiche regolari e con la scala EDSS (Disability Status Scale), mediante scansioni di risonanza magnetica e valutazioni di sicurezza e tollerabilità. Le persone trattate con fingolimod avevano un minor tasso di ricadute annualizzato aggregato rispetto al placebo, ma non sono stati osservati effetti sulla progressione di disabilità.
La proporzione di persone senza nuove o allargate lesioni T2 e lesioni T1 captanti il gadolinio, era più alta nel gruppo trattato con fingolimod rispetto al gruppo placebo. La percentuale media di variazione di volume cerebrale rispetto al basale era inferiore con il fingolimod di quanto non lo fosse con il placebo a 24 mesi. In relazione alla sicurezza, i ricercatori hanno trovato una maggiore incidenza di infezioni da herpes zoster, infezioni a carico del tratto respiratorio inferiore e infezioni influenzali. Anche l’edema maculare era più comune nelle persone trattate con fingolimod, ma era reversibile con la sospensione del farmaco. All'inizio del trattamento, il fingolimod è stato associato con bradicardia e prolungamento dell'intervallo PR conseguente nei casi di blocco atrioventricolare Mobitz tipo I di secondo grado, nonché nei casi di blocco 2:1. L'incidenza di carcinomi a cellule basali era superiore, seppur complessivamente basso, nel gruppo fingolimod.
Safety and efficacy of fingolimod in patients with relapsing-remitting MS. Calabresi PA, Radue E.Lancet Neurol. 2014 Mar 27. pii: S1474-4422(14)70049-3. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70049-3. [Epub ahead of print]

Trattamento, terapie e gestione della malattia

Studio di fase II sull’efficacia del ponesimod orale nella SMRR
Questo studio clinico, controllato con placebo, di fase II, in doppio cieco, ha valutato l’efficacia e la sicurezza del ponesimod, per il trattamento di persone con SMRR. Il ponesimod è un trattametno reversibile, attivo per via orale, selettivo modulatore del recettore della sfingosina-1-fosfato (S1P). Il legame tra il ponesimod e il recettore S1P1 determina un sequestro dei linfociti nei lionfonodi.
In questo studio, 464 persone sono state randomizzate a ricevere oralmente una volta al giorno 10, 20 o 40 mg di ponesimod, o placebo, per 24 settimane. L’endpoint primario era il numero cumulativo di nuove lesioni captanti il gadolinio T1 (T1 Gd+), mentre gli obiettivi secondari erano il tasso annualizzato di ricadute confermato (ARR) e il tempo alla prima ricaduta confermata. Sono state valute anche la sicurezza e la tollerabilità. Il numero medio cumulativo di nuove lesioni T1 Gd+, a 12-24 settimane, era significativamente minore nei gruppi trattati con 10, 20 e 40 mg di ponesimod, rispetto al placebo. La media ARR era minore con 40 mg di ponesimod rispetto al palcebo. Eventi avversi segnalati frequentemente, con una maggiore incidenza nei tre gruppi ponesimod rispetto al placebo, sono stati ansia, vertigini, dispnea, aumento dell'alanina aminotransferasi, influenza, insonnia ed edema periferico. La prima dose di ponesimod è stata associata ad effetti cardiaci, similmente ad altri modulatori dei recettori di S1P, come il fingolimod. Il ponesimod è stato generalmente ben tollerato alle dosi di 10 e 20 mg; la dose di 40 mg ha mostrato segni di ridotta tollerabilità senza alcun beneficio aggiuntivo alla risonanza magnetica o all’efficacia di farmacodinamica rispetto alla dose di 20 mg.
Oral ponesimod in relapsing–remitting MS: a randomised phase II trial. Olsson T, Boster A. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014 Apr 8. doi: 10.1136/jnnp-2013-307282. [Epub ahead of print]

Trattamento, terapie e gestione della malattia

Sintesi delle linee guida sulla medicina complementare e  alternativa per la SM
Questa relazione della Guideline Development Subcommittee dell’ American Academy of Neurology ha affrontato le seguenti domande: 1) nelle persone con SM, le terapie di medicina complementare e alternativa (CAM) possono ridurre i sintomi specifici e prevenire le ricadute o la disabilità? 2) L’utilizzo di CAM può peggiorare la SM o causare gravi effetti negativi? 3) L’utilizzo di CAM può interferire con le terapie modificanti la malattia?
Poiché gli studi non erano disponibili o, ove disponibile, avevano un alto rischio di bias, erano in conflitto, o mancavano di precisione statistica, non hanno trovato prove sufficienti per sostenere o confutare l'efficacia di molte terapie CAM tra cui: acetil-L-carnitina, agopuntura, biofeedback-back, carnitina, terapia chelante, medicina cinese, medicina chiropratica, creatina monoidrato, sostituzione dell’amalgama dentale, glucosamina solfato, ippoterapia, ossigeno iperbarico, inosina, acido linoleico, basse dosi di naltrexone, terapia del massaggio , training mindfulness, musicoterapia, naturopatia, terapia neurale, Padma 28, terapia di rilassamento muscolare progressivo, tai chi, treonina, istamina transdermica, e yoga.
Inoltre, i dati erano insufficienti per stabilire se eventuali terapie CAM peggiorassero la SM o interferissero con le terapie modificanti la malattia.
Al contrario, secondo questa revisione, i cannabinoidi per via orale sono risultati efficaci e lo spray Sativex  è probabilmente efficace per migliorare i sintomi come spasticità e dolore Il ginkgo biloba sembra efficace per ridurre la fatica. La riflessologia probabilmente risulta efficace per ridurre parestesie e la terapia magnetica per ridurre la fatica.
Summary of evidence-based guidelines: complementary and alternative medicine in multiple sclerosis
Yadav V, Bever C Jr. Neurology. 2014 Mar 25;82(12):1083-92.

Trattamento, terapie e gestione della malattia

Studio di fase II sull’efficacia e sicurezza dell’atacicept nella SMRR
Nello studio clinico di fase II, in doppio cieco, denominato ATAMS, 324 persone con SM recidivante remittente sono state randomizzate a ricevere settimanalmente una iniezione sottocutanea di atacicept (25, 75, o 150 mg) o di placebo. L’atacicept è una proteina ricombinante umanizzata che si lega ad alcune citochine che sono coinvolte nella differenziazione, maturazione e sopravvivenza delle cellule B.
Le persone sono state sottoposte ad analisi neurologiche standardizzate, come controllo, nella prima giornata di studio, e poi ogni 12 settimane per 48 settimane. La risonanza magnetica è stata effettuata, come controllo, al primo giorno, dopo 12 settimane, e successivamente ogni quattro settimane fino a 36 settimane. L’obiettivo primario era il cambiamento della media del numero di lesioni captanti il gadolinio pesate in T1 alla risonanza, in ciascuna persona tra la dodicesima e la trentaseiesima settimana.
La sicurezza è stata valutata in base a: natura, gravità e frequenza di eventi negativi; infezioni; anomalie di laboratorio, reazioni al sito di iniezione; cambiamenti dei segni vitali; cambiamenti nei reperti elettrocardiografici; e la proporzione di persone che sviluppavano anticorpi contro atacicept.
Lo studio è stato interrotto precocemente dopo che i dati indipendenti e la commissione del monitoraggio di sicurezza hanno evidenziato un aumento del tasso di ricadute annualizzato con atacicept.
Il numero di cellule B era diminuito in tutti i gruppi trattati con atacicept rispetto al placebo e il trattamento era anche associato ad una riduzione dose-dipendente delle concentrazioni sieriche di immunoglobuline. La frequenza complessiva e la gravità degli eventi negativi è risultata simile tra i diversi gruppi di trattamento sia durante il periodo in doppio cieco che al follow-up sulla sicurezza dello studio ATAMS. La reazione al sito di iniezione era l'evento negativo del trattamento più frequentemente riportato.
Atacicept in multiple sclerosis (ATAMS): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 2 trial
Kappos L, Hartung HP. Lancet Neurol. 2014 Apr;13(4):353-63. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70028-6. Epub 2014 Mar 6.