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Newsletter MSIF - news dalla ricerca (febbraio 2014)

04/02/2014

 

25 Febbraio

Diagnosi, monitoraggio e biomarcatori

Analisi di anomalie corticali nelle diverse forme di SM con la tecnica MRT
Questo studio ha esaminato il ‘rapporto di trasferimento di magnetizzazione’ (MTR) per indagare anomalie corticali nelle persone con sclerosi multipla. Lo studio ha incluso 44 persone con SM recidivante remittente (SMRR), 25 con SM secondariamente progressiva (SMSP), 19 con SM primariamente progressiva (SMPP) e 35 controlli sani. I dati MTR della corteccia sono stati segmentati e suddivisi in bande esterne ed interne, con i valori di MTR calcolati per ciascuna banda in tutti i gruppi SM e controlli. I ricercatori hanno visto che i valori di MRT corticali esterni erano più bassi nelle SMSP e SMRR, ma non nelle SMPP, se confrontati con i valori dei controlli. I valori di MRT corticali esterni erano minori nelle SMSP rispetto alle SMPP e RRMS. Valori bassi di MRT corticali esterni nelle persone con SMSP sono probabilmente dovuti ad una più ampia patologia corticale (demielinizzazione e perdita neuronale), come si è visto in studi post-mortem in persone con SMSP. I valori di MTR più bassi osservati nella banda corticale interna nei controlli sani potrebbero riflettere le differenze nel contenuto mielina.
Investigation of outer cortical magnetisation transfer ratio abnormalities. Samson RS, Cardoso MJ Mult Scler. 2014 Feb 19 [Epub ahead of print]

 

Diagnosi, monitoraggio e biomarcatori

Atrofia cerebrale e progressione di disabilità nelle persone con SM
Questo studio ha analizzato l’associazione tra biomarcatori di risonanza magnetica (RM) e progressione di disabilità a lungo termine in persone con SM. Inoltre, i ricercatori hanno esaminato il tasso di evoluzione dell’atrofia globale, tessuto-specifica e regionale, in 81 persone con SM al basale e dopo cinque e 10 anni. Lo studio ha incluso immagini di RM cerebrali a 1,5 Tesla e valutazioni neurofisiologiche. I cambiamenti di atrofia globale e tessuto-specifica sono stati valutati longitudinalmente, calcolando la percentuale di cambiamenti di volume nel tempo. A cinque anni, le persone che avevano avuto una progressione di disabilità nel tempo, hanno mostrato una maggiore perdita di volume cerebrale totale, corticale e del putamen rispetto a coloro che non mostravano progressione di disabilità Non hanno osservato alcun cambiamento significativo del volume della sostanza bianca tra le persone con progressione rispetto a quelle senza progressione. A 10 anni si è osservata una maggiore tendenza di diminuzione del volume cerebrale totale nelle persone in progressione. Pertanto, questo studio dimostra che l’atrofia cerebrale totale, corticale e del putamen si verifica durante tutti i 10 anni di follow-up, ma questi cambiamenti sono più evidenti nel gruppo delle persone con SM che hanno mostrato una progressione della disabilità a cinque anni, ma non a 10 anni di follow-up.
Brain atrophy and disability progression in MS patients: a 10-year follow-up study
Jacobsen C, Hagemeier J J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014 Feb 19. doi: 10.1136/jnnp-2013-306906. [Epub ahead of print]

 

Neurobiologia e immunologia

Livelli di interleuchina-1 beta nel liquido cerebrospinale e progressione della malattia nella SMRR
L'interleuchina 1 beta (IL-1 beta) è un importante citochina pro-infiammatoria. Questo studio ha analizzato i livelli di IL-1 beta nel liquido cerebrospinale di 170 persone con SM recidivante remittente (SMRR), quando le persone erano sia in remissione clinica che radiologica. Ciascuna persona è stata seguita per quattro anni con misure cliniche, di risonanza magnetica e di tomografia a coerenza ottica (OCT). I risultati hanno mostrato che i livelli di IL-1beta nel liquido cerebrospinale erano associati con un indice di progressione più alto, maggiori punteggi della scala di gravità MSSS (Multiple Sclerosis Severity Scale ) e con un peggioramento dei punteggi EDSS al follow-up.
Le persone con livelli di IL-1beta nel liquido cerebrospinale non rilevabili avevano un indice di progressione inferiore, punteggi MSSS più bassi e minor spessore dello strato delle fibre nervose della retina e meno alterazioni dei volumi maculari misurati con OCT. Questi risultati mostrano che i livelli di IL-1 beta in persone con SMRR in remissione clinica e radiologica sembrano essere associati con fattori prognostici negativi
Cerebrospinal fluid detection of interleukin-1beta in phase of remission predicts disease progression in MS. Rossi S, Studer V. J Neuroinflammation. 2014 Feb 18;11(1):32. [Epub ahead of print]

 

18 Febbraio

Trattamento, terapie e gestione della malattia

Effetti della cladribina sul tempo di conversione a SM clinicamente definita
Questo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, di fase 3, ha analizzato gli effetti del trattamento orale con cladribina sulla conversione a SM clinicamente definita in persone che hanno presentato un primo episodio demielinizzante. Il metabolita attivo della cladribina, la 2-clorodeossiadenosina trifosfato, esercita un effetto apoptotico sui linfociti, risparmiando in parte altri tipi di cellule immunitarie. I criteri di inclusione hanno compreso 616 persone con un primo episodio demielinizzante entro 75 giorni prima dello screening, chi aveva almeno due lesioni cerebrali alla risonanza magnetica pesate in T2, clinicamente silenti, di almeno 3 mm e un punteggio EDSS di 5.0 o inferiore. Le persone incluse nello studio sono state divise in tre gruppi e assegnati a ricevere la cladribina a dosi cumulative di 5.25 mg/kg o di 3.5 mg/kg o placebo. L'obiettivo  primario era il tempo alla conversione a SM clinicamente definita secondo i criteri di Poser.
Nel complesso, i risultati hanno dimostrato che la cladribina è associata con un rischio ridotto, rispetto al placebo, sul tempo di conversione a SM clinicamente definita. Non si è verificato nessun aumento del rischio di effetti negativi con trattamento attivo rispetto al placebo, esclusa una linfopenia, che è risultata grave nel 5% di coloro che erano nel gruppo di trattamento superiore e nel 2% delle persone che erano nel gruppo di trattamento più basso. Pertanto, questo studio ha dimostrato che le persone con un primo evento demielinizzante clinico suggestivo di sclerosi multipla, trattati con cladribina per due anni, hanno ritardato, in modo significativo, la conversione a SM clinicamente definita e hanno, anche, significativamente ridotto la conta delle lesioni di risonanza magnetica, rispetto al placebo. Ulteriori studi sono necessari per indagare l’utilizzo della cladribina nella SM.
Effect of oral cladribine on time to conversion to clinically definite MS Leist TP, Comi G. Lancet Neurol. 2014 Feb 3. pii: S1474-4422(14)70005-5. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70005-5. [Epub ahead of print]

 

Diagnosi, monitoraggio e biomarcatori

La proteina dei neurofilamenti leggeri come biomarcatore di risposta al trattamento con natalizumab
Questo studio ha analizzato se i livelli nel siero di anticorpi contro la proteina dei neurofilamenti leggeri (NF-L) correlava con le varianti cliniche della sclerosi multipla e la risposta al trattamento nella SM. Uno studio precedente aveva dimostrato che un aumento di anticorpi contro NF-L rifletteva risposte neuroinfiammatorie e neurodegenerative nella SM. Questo studio ha incluso 22 persone con SM recidivante remittente (SMRR) e 26 persone con SM secondariamente progressiva (SMSP). Gli autoanticorpi reattivi alla proteina NF-L sono stati testati in campioni di siero di queste persone. Altre due coorti di pazienti con SMRR in trattamento con natalizumab sono state analizzate trasversalmente in 16 persone e longitudinalmente in un gruppo di 24 persone.
I ricercatori hanno visto che gli anticorpi NF-L erano più elevati nei gruppi clinici SM rispetto ai controlli sani. Tra i gruppi SM, quelli con SMRR avevano anticorpi NF-L più alti rispetto alle persone con SMSP. I livelli di NF-L  erano più bassi nelle persone trattate con natalizumab rispetto a quelle non trattate. Nella coorte longitudinale, i livelli degli anticorpi NF-L diminuivano nel tempo, con una differenza significativa riscontrata dopo 24 mesi di trattamento rispetto alle misure basali.
Questo studio fornisce indicazioni sul monitoraggio del contenuto di anticorpi contro la catena NF-L, questo  potrebbe essere utilizzato come biomarcatore predittivo di risposta al trattamento nella SM.
Neurofilament light antibodies in serum reflect response to natalizumab treatment in MS
Amor S, van der Star BJ.Mult Scler. 2014 Feb 10. [Epub ahead of print]

 

Neurobiologia e immunologia

Ruolo del recettore TIRC7 nell’infiammazione della SM
Questo gruppo di ricercatori ha analizzato la potenziale interazione tra un nuovo recettore transmembrana sui linfociti attivati (TIRC7) e il suo ligando, l'antigene leucocitario umano (HLA)-DR e il loro ruolo nei processi infiammatori della sclerosi multipla. I ricercatori hanno utilizzato tecniche immunoistochimiche e di microscopia su dati derivati da autopsie SM, saggi di colorazione di citochine e di superficie utilizzando linfociti del sangue periferico di persone con SM, nonché un modello in vitro. I risultati hanno dimostrato che il recettore  TIRC7 era espresso nei linfociti infiltranti il cervello e correlava fortemente con l'attività di malattia nella SM. L’espressione di TIRC7 era ridotta nelle cellule T e indotta nelle cellule B del sangue periferico delle persone con SM. È interessante notare che l'interazione dei linfociti T esprimenti TIRC7 con cellule esprimenti HLA-DR sulla loro superficie provocava la proliferazione e l'attivazione delle cellule T. Mentre un anticorpo anti-TIRC7 impediva l'interazione con il suo ligando, inibendo la proliferazione dei linfociti  Th1 e Th17 e l’espressione di citochine in cellule T ottenute da persone con SM e nei cloni di cellule T specifici per la proteina basica della mielina. Nel complesso, questo studio suggerisce che TIRC7 è probabilmente coinvolto nell'infiammazione nella SM e un anticorpo controTIRC7 potrebbe impedire l'attivazione immunitaria. Questo, in futuro, potrebbe avere un ruolo terapeutico per la SM.
TIRC7 and HLA-DR axis contributes to inflammation in multiple sclerosis. Frischer J, Reindl M.Mult Scler. 2014 Feb 13. [Epub ahead of print]

 

 

11 Febbraio

Diagnosi, monitoraggio e biomarcatori

Passaggio da forma SM recidivante remittente a secondariamente progressiva
La sclerosi multipla secondariamente progressiva (SMSP) viene, generalmente, definita come un peggioramento indipendente dalle ricadute, per un periodo ≥ 6 mesi, che segue un decorso iniziale di tipo recidivante remittente. In partica, la definizione di SMSP non è sempre di facile applicazione e un periodo di incertezza diagnostica spesso caratterizza la transizione clinica da SM recidivante remittente (SMRR) a SMSP, che può provocare un ritardo nella diagnosi della forma secondariamente progressiva. Lo studio ha analizzato un gruppo di 123 persone attraverso un lungo periodo di follow-up (≥8 anni ). All’interno di questo gruppo i ricercatori hanno identificato un sottogruppo di 20 persone che è passato dalla SMRR alla SMSP durante il periodo di follow-up e quindi hanno caratterizzato questo periodo di transizione. Di questi 20 soggetti, 14 (70%) hanno effettuato visite mediche con un certo livello di incertezza diagnostica relativo al fenotipo clinico. Il periodo di incertezza dalla prima visita, dove era stata fatta un’ipotesi di una possibile progressione, alla visita medica che ha definitivamente confermato una SMSP è stato di 2,9 ± 0,8 anni. Quattordici delle 20 persone avevano raggiunto un punteggio EDSS ≥6 al momento della loro diagnosi di SMSP.
Il ritardo ad una diagnosi definitiva di progressione può essere dovuta alla natura sottile della malattia progressiva precoce e ad una estrema cautela nel classificare la SM come SP, alla luce della mancanza di trattamenti disponibili per questa condizione e all’ansietà delle persone in riferimento a questa prognosi. Un ritardo nell’ identificazione definitiva del fenotipo SMSP ha però una serie di implicazioni sia per la cura della persona che per la ricerca. Infatti, le persone possono continuare le terapie per le forme recidivanti remittenti anche se non hanno un ruolo specifico nel rallentare la SMSP e, inoltre, possono provocare effetti collaterali e avere costi non necessari. Pertanto una diagnosi precoce di SMSP può rappresentare una finestra di opportunità di intervento, in particolare con potenziali agenti neuroprotettivi .
Diagnostic uncertainty during the transition to secondary progressive MS Sand IK, Krieger S.Mult Scler. 2014 Feb 3. [Epub ahead of print]

 

 

Trattamento, terapie e gestione della malattia

Immunoterapia specifica contro l’infezione da EBV per le forme progressive di SM
È stato ipotizzato che un difetto nel processo di eliminazione di cellule B infettate dal virus EBV da parte delle cellule T CD8+ citotossiche, possa predisporre alla SM, consentendo alle cellule B autoreattive infettate da EBV di accumularsi nel sistema nervoso centrale. Su questa base si può pensare che l’utilizzo di un’immunoterapia per potenziare la risposta immunitaria T CD8+ specifica contro EBV, potrebbe essere un trattamento effettivo per la SM. Questo gruppo di studio ha riportato l’utilizzo di una immunoterapia adattativa con cellule T CD8+ autologhe espanse in vitro, diretta contro le proteine latenti del virus EBV, che non ha avuto effetti negativi. C'è stato un miglioramento dei sintomi delle persone con SM sostenuta dalla riduzione dell'attività di malattia alla risonanza e dalla riduzione della produzione di IgG intratecali. Questi effetti possono essere spiegati dall’eliminazione delle cellule B infetti da EBV nel sistema nervoso centrale da parte delle cellule T CD8+ trasferite. È necessario un trial clinico per determinare l'efficacia terapeutica in tutto lo spettro clinico della SM.
Epstein-Barr virus-specific adoptive immunotherapy for progressive MS. Pender MP, Csurhes PA. Mult Scler. 2014 Feb 3. [Epub ahead of print]

 

4 febbraio 

Diagnosi, monitoraggio e biomarcatori

Le apolipoproteine sono associate con nuove lesioni di risonanza e atrofia della sostanza grigia
Questo studio prospettivo ha analizzato se i livelli delle apolipoproteine (Apo) nel siero sono associati con la progressione della malattia nella sindrome clinicamente isolata (CIS). Lo studio ha incluso 181 persone con CIS e sono state misurate le concentrazioni sieriche di ApoB, ApoAI, ApoAII, ApoE e della lipoproteina (a) (Lpa) prima dell’inizio del trattamento intramuscolare con interferone beta. Sono state ottenute valutazioni cliniche e di risonanza magnetica  al basale e a distanza di sei, 12, 24 mesi dopo l'inizio della terapia. I risultati hanno dimostrato che maggiori livelli di ApoB erano associati con un aumento del numero di nuove lesioni T2 e del numero di nuove o più estese lesioni T2 in un periodo di due anni. Si è osservato un aumento del 16% nel numero di nuove lesioni T2 per ogni aumento di 10mg/dl di ApoB basale in due anni. Non c'era alcuna associazione tra ApoI, ApoII, ApoE , Lpa e lesioni T2. Concentrazioni più elevate di ApoE erano associate ad un aumento dell’ 1% di atrofia nella sostanza grigia profonda, nel periodo di due anni.
Apolipoproteins are associated with new MRI lesions and deep grey matter atrophy
Browne RW, Weinstock-Guttman B. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014 Jan 27. doi: 10.1136/jnnp-2013-307106. [Epub ahead of print]

 

Trattamento, terapie e gestione della malattia

Gravidanza e trattamento con fingolimod
Il fingolimod è un recettore modulatore della sfingosina 1-fosfato, approvato come terapia orale una volta al giorno per le forme di SM recidivante remittente. È risaputo che la modulazione di questo recettore è coinvolta nella formazione vascolare durante l'embriogenesi. Siccome gli studi preclinici hanno evidenziato un rischio di tossicità fetale, le donne in età fertile, che entrano negli studi clinici del fingolimod, devono avere un test di gravidanza negativo al momento dell'arruolamento e sono tenute ad utilizzare un contraccettivo affidabile per tutta la durata del trattamento. Questo studio riporta l'esito di gravidanze che si sono verificate durante il programma di sviluppo clinico di fingolimod, nonostante queste misure di sicurezza richieste. Sono state segnalate 74 gravidanze in studi completati o in corso nel braccio di trattamento con fingolimod, con 66 di queste gravidanze che hanno esposto il feto al fingolimod. Si sono verificate 28 nascite, nove aborti spontanei, 24 aborti elettivi, quattro gravidanze in corso e una gravidanza con un risultato sconosciuto poiché la paziente non è stata reperibile al follow-up.
Un bambino è nato con un incurvamento congenito della tibia e uno con acrania. Sono stati effettuati aborti selettivi dovuti ad un caso di tetralogia di Fallot, un caso di morte intrauterina e un caso di mancato sviluppo embrionale. Ad oggi il numero di donne che rimanere incinta durante il trattamento con fingolimod è piccolo, tuttavia, a causa dei rischi noti di teratogenicità e agli attuali dati presentati, le donne in età fertile dovrebbero utilizzare un contraccettivo efficace durante la terapia con fingolimod e per due mesi dopo l'interruzione della terapia.
Pregnancy outcomes in the clinical development program of fingolimod in MS Karlsson G, Francis G. Neurology. 2014 Jan 24. [Epub ahead of print]

 

 

La ricerca  sulla SM e sulla qualità della vita

Valutazione dei sintomi urinari nelle sindromi clinicamente isolate
Questo gruppo di ricercatori ha analizzato la prevalenza di sintomi a carico del tratto urinario, il loro impatto sulla qualità di vita e la loro associazione con le disfunzioni funzionali urodinamiche, in un gruppo di persone con sindrome clinicamente isolata. Ciascuna persona partecipante allo studio è stato sopposta ad una visita completa neurologica ed urologica, a test urodinamici e al questionario sulla qualità della vita MSQoL-54. I risultati hanno mostrato che il 53% di persone con CIS ha riportato sintomi urinari, il 46% di tipo irritativo, Il 33,3% ha riferito sintomi irritativi e ostruttivi, mentre il 20% ha riportato solo sintomi ostruttivi.
Il 57,2% di persone con CIS ha presentato anomalie agli studi di urodinamica e il 17,9% di questi erano asintomatici. Le persone con disturbi urinari avevano un minor punteggio di specifici domini della scala MSQoL-54. Questo studio dimostra l'importanza di individuare ed adeguatamente trattare i sintomi urinari nelle fasi iniziali della sclerosi multipla.
Lower urinary tract symptoms and urodynamic dysfunction in clinically isolated syndromes suggestive of MS. Di Filippo M, Proietti S.Eur J Neurol. 2014 Jan 28. doi: 10.1111/ene.12370.

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