Nella foto, da sinistra verso destra, il dott. Massimo Bonora, il prof. Paolo Pinton ed il dott. Simone Patergnani

Uno studio co-finanziato da AISM e la sua Fondazione – pubblicato su Cell Death and Differentiation–ha analizzato come le alterazioni dei mitocondri sono convolte nell’evoluzione della patologia. L’intervista al Prof Pinton dell’Università di Ferrara che ha coordinato la ricerca.

«Riteniamo di avere aperto una nuova porta sulle cause della sclerosi multipla, individuandone nella funzionalità mitocondriale un tallone di Achille rimasto sinora inosservato. Da qui partiamo per un percorso nuovo che dal laboratorio arrivi direttamente alla vita delle persone, consapevoli checi vorranno anni di impegno, lavoro e anche fortuna nel trovare la combinazione vincente».

Paolo Pinton, Professore Associato e Vice Direttore del Dipartimento di Morfologia, Chirurgia e Medicina Sperimentale dell'Università di Ferrara, con il suo gruppo ha in questi giorni pubblicato gli esiti di un innovativo studio[1], finanziato da FISM. Lo studio, significativamente, è stato pubblicato dalla prestigiosa rivista «Cell Death and Differentiation», che fa parte del «Gruppo Nature» e ha un Impact Factor di 8,5.

Abbiamo chiesto al professor Pinton di aiutarci a capire il quadro in cui lo studio si inserisce, il guadagno che conquista alla ricerca e i miglioramenti che le persone con SM devono aspettarsi da questo tipo di indagine.

In quale ambito è specializzato il suo gruppo di ricerca, professor Pinton?
«Da alcuni anni, nel mio laboratorio dell’Università di Ferrara che accoglie circa 30 ricercatori, ci occupiamo di mitocondri e di come l’alterazione della fisiologia mitocondriale sia coinvolta in diverse malattie. Le nuove tecnologie ci permettono di studiare in dettaglio la morfologia e i parametri di funzionamento dei mitocondri, ‘fotografandoli’ all’interno delle cellule vive e intatte in cui vivono, mentre in passato occorreva ‘uccidere’, per così dire, la cellula in cui i mitocondri erano collocati per estrarli ed osservarli in una condizione ‘artefattuaria’ non fisiologica».

Per noi persone comuni, cosa sarebbero i mitocondri?
«Sono le «centrali energetiche» di ogni cellula: tra le loro principali funzioni c’è quella di utilizzare l’ossigeno che respiriamo per produrre l’energia necessaria alla cellula per svolgere le proprie funzioni».

Cosa c’entrano con la sclerosi multipla?
«Diversi studi scientifici pubblicati in letteratura hanno osservato evidenti alterazioni dei parametri mitocondriali durante la progressione di SM. Studi più recenti, negli ultimi cinque anni, stanno facendo emergere come i mitocondri giochino un ruolo chiave anche nel processo infiammatorio tipico della malattia».

In questo quadro, cosa avete voluto osservare nella vostra ricerca?
«Sapevamo che nella SM, patologia infiammatoria, si verifica una perdita significativa di oligodendrociti maturi, che servono a produrre mielina. Inoltre, i progenitori degli oligodendrociti, le cellule OPC non differenziano più, non producono nuovi oligodendrociti maturi. Noi abbiamo voluto osservare se questa difficoltà nella capacità di differenziazione delle OPC sia legata a un malfunzionamento dei mitocondri sottoposti all’infiammazione tipica della SM».

In pratica, come avete condotto lo studio?
«Abbiamo mimato in laboratorio la situazione dovuta all’infiammazione, sottoponendo i mitocondri studiati all’azione del TNFα (TumorNecrosisFactor), una citochina proinfiammatoria nota per essere presente ad alti livelli nei pressi dei siti in cui sono presenti le lesioni attive tipiche della SM e nel fluido cerebro-spinale di individui con SM. Nel nostro studio, allora, abbiamo osservato che effetto producesse questo TNFα sulla fisiologia mitocondriale».

Cosa avete individuato?
«In sintesi, abbiamo visto che il TNF alfa danneggia i mitocondri, ossia altera la funzionalità mitocondriale». 

Questo malfunzionamento mitocondriale comporterebbe, nelle cellule implicate, la difficoltà a generare nuovi oligodendrociti e, dunque, nuova mielina?
«Questa è la seconda questione che abbiamo affrontato. Ci siamo infatti domandati se esista una correlazione tra l’anomalia da noi osservata nel funzionamento dei mitocondrie il difetto che durante la SM blocca il processo di differenziazionedelle OPC in oligodendrociti maturi. Di per sé, infatti, i due fenomeni potrebbero anche essere indipendenti»

E dunque, che finale avete scritto in questa storia complessa che va dai mitocondri alla produzione di mielina?
«Abbiamo mimato, attraverso vari approcci, le alterazioni mitocondriali causate da TNFα, e abbiamo osservato che l’alterazione dovuta alla situazione infiammatoria mimata con l’introduzione di TNFα è sufficiente di per sé a inibire il processo di differenziazione e produzione di nuovi oligodendrociti maturi». 

Perché questa scoperta può essere un punto di svolta nella comprensione delle cause e delle cure della SM?
«La nostra scoperta si pone sul piano della patogenesi: abbiamo individuato una sorta di «tallone di Achille» della SM che non era non ancora noto, un meccanismo che interviene direttamente nell’insorgenza di questa malattia infiammatoria. Oggi la medicina mitocondriale è in fase di esplosione: conosciamo le principali proteine coinvolte nella funzionalità mitocondriale, e stanno progressivamente emergendo molecole in grado di modulare l’attività mitocondriale. Questa nostra scoperta, dunque, apre la possibilità di disegnare nuove molecole in grado di ripristinare la funzionalità mitocondriale e ricostituire il normale differenziamento dei preoligodendrociti in condizione di sclerosi multipla. Senza illuderci che potrà avvenire presto e facilmente: ci vorranno anni di impegno, lavoro e la giusta dose di fortuna per arrivare a individuare l’eventuale combinazione vincente».

Come proseguire dunque le vostre ricerche, per arrivare alla meta?
«Ora stiamo continuando gli studi «in vitro», per capire ancora più nel dettaglio quali sono le proteine alterate, quelle che funzionano meno bene quando i mitocondri sono sottoposti a infiammazione. E stiamo testando come ripristinare l’attività di queste proteine deregolate dal TNFα e dunque come ristabilire il corretto differenziamento delle OPC in oligodendrociti maturi anche in presenza di TNFα. L’obiettivo è avere sufficienti sicurezze per poi andare a verificare se quanto da noi osservato verrà confermato nel modello animale di sclerosi multipla».

Giuseppe Gazzola

Note
[1] Tumor necrosis factor-a impairs oligodendroglial differentiation through a mitochondria-dependent process. M Bonora, E De Marchi, S Patergnani, JM Suski, F Celsi, A Bononi, C Giorgi, S Marchi, A Rimessi, J Duszynski, T Pozzan, MR Wieckowski and P Pinton. Cell Death and Differentiation (2014) 0, 000–000. doi:10.1038/cdd.2014.35