Il 97% delle persone con SM non ha la CCSVI. Percentuali analoghe nei controlli sani e nei pazienti con altre malattie neurodegenerative indicano che non c’è associazione tra CCSVI e SM

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Lo studio CoSMo si è concluso e rende pubblici i suoi risultati. Lo studio di osservazione sull’associazione possibile della CCSVI con la sclerosi multipla è stato interamente finanziato da AISM tramite la sua Fondazione FISM, con un investimento di 1,5 milioni di euro. AISM ha mantenuto la sua promessa: trovare le risposte che le persone con SM hanno fortemente chiesto per essere in grado di effettuare scelte di cura libere e consapevoli, perfettamente informate e soprattutto efficaci, a tutela ed affermazione del proprio fondamentale diritto alla salute. Da oggi le persone con SM possono finalmente sapere, in modo chiaro e scientificamente rigoroso, se e come la CCSVI è una condizione che incide sulla sclerosi multipla. E, dunque tutti sono nelle condizioni di decidere se e come bisogna curare questa condizione di insufficienza venosa.

Per presentare i risultati di uno studio innovativo nel suo disegno ed estremamente articolato e complesso nella sua realizzazione, abbiamo intervistato i due ‘principal investigator’ dello studio, il professor Giancarlo Comi, Università Vita e Salute San Raffaele – Milano e il professor Gianluigi Mancardi, Università di Genova. Comi è Presidente della Società Neurologica Italiana e membro del Consiglio di amministrazione della Fondazione Italiana Sclerosi Multipla. Mancardi è Presidente del Comitato scientifico AISM.

CoSMo è uno studio di osservazione sul fenomeno della CCSVI nella SM: quale era il suo obiettivo principale?
[Comi] : L’obiettivo primario era rispondere a una domanda semplice: «la condizione di CCSVI è associata alla sclerosi multipla»?

Perché, tra tante domande ancora aperte sulla sclerosi multipla, la Fondazione dell’AISM ha investito tanto e corso contro il tempo per rispondere proprio a questa?
[Mancardi] AISM, la comunità scientifica italiana e soprattutto le persone con SM volevano risolvere definitivamente la questione della possibile presenza della CCSVI nella SM e della sua eventuale azione nell’evoluzione della malattia. È stato necessario cercare una risposta rapida e risolutiva perché questa problematica ha fortemente colpito e disorientato la comunità italiana delle persone con SM. Sulla questione è sorto un enorme clamore mediatico, mentre i primi studi scientifici  presentavano dati molto discordanti: alcuni indicavano un’azione della CCSVI nel 100% dei casi di sclerosi multipla studiati, altri indicavano la totale assenza (0%) di CCSVI. Bisognava uscire dall'incertezza. Le persone hanno diritto a sapere come devono curarsi con efficacia e sicurezza.

[Comi] Anche a seguito del diffondersi di una prassi che andava già a intervenire chirurgicamente sulle persone, ancora prima di ogni valutazione sulla sicurezza ed efficacia del trattamento della CCSVI, in Italia si sta correndo seriamente il rischio di compromettere ancora di più la salute delle persone già ammalate, oltre che i loro risparmi. Bisognava dare alle persone un giudizio sicuro su ciò che è più opportuno fare. Per questo motivo AISM con la sua Fondazione FISM si è sentita responsabilizzata e si è sentita in dovere di investire una grande quantità di risorse, pur in un periodo di grande sofferenza economica per l’intera nazione. È stato un investimento deciso dal Consiglio di amministrazione FISM dopo un’attenta e anche sofferta valutazione dei pro e dei contro.

Come si è cercata la risposta alle domande in gioco? Quali persone sono state studiate?
[Mancardi] Lo studio è stato effettuato su 1165 persone con SM, a confronto con  376 controlli normali e con 226 pazienti con altre malattie neurologiche. In totale sono state arruolate 1867 persone. Degli esami effettuati 45 sono stati esclusi per motivazioni tecniche dalla valutazione, perché l’esame non era leggibile. Altri 64 sono stati esclusi in quanto non conformi al protocollo, perché ad esempio i pazienti avevano un’età superiore o inferiore a quella indicata. La valutazione finale, dunque, è stata effettuata su 1767 pazienti

Chi ha analizzato i pazienti e con quale tecnica?
[Comi] I pazienti sono stati reclutati attraverso 35 Centri sclerosi multipla distribuiti su tutto il territorio italiano. Su ciascuno sono stati effettuati esami in ecocolor Doppler, con registrazione di immagini e filmati, da parte di 26 neurosonologi.

Come sono stati effettuati, letti e messi a referto gli esami?
[Mancardi] Per diagnosticare la CCSVI secondo le indicazioni di colui che per primo l’ha identificata, ossia il professor Paolo Zamboni, bisognava individuare la presenza di 2 su 5 alterazioni del sistema venoso. Nel caso di CoSMo, l'esame veniva svolto da diversi neurosonologi locali, appositamente formati. L’esame è stato svolto in cieco, ossia senza alcuna conoscenza della persona e della sua cartella clinica, senza che l’esaminatore sapesse se aveva la SM, un’altra malattia oppure se era un controllo sano. L’esaminatore locale per primo leggeva l’esame e indicava se vi era o meno la presenza di CCSVI. Poi l’esame veniva inviato, attraverso un complesso sistema informatizzato, a uno dei tre lettori centrali individuati: il Professor Erwin Stolz, ritenuto uno dei massimi esperti mondiali di sonologia, il dottor Massimo Del Sette, Presidente della SINSEC (Società Italiana NeuroSonologia ed Emodinamica Cerebrale) e il dottor Giovanni Malferrari, Presidente SINV (Società Italiana interdisciplinare NeuroVascolare). Costoro analizzavano i dati degli esami registrati senza sapere né a quale persona appartenessero né da quale Centro provenissero. In questo modo si è inteso eliminare ogni possibile bias, ogni eventuale pre-giudizio inducibile dall’incontro con la persona studiata. Se il giudizio del lettore centrale coincideva con il giudizio del neurosonologo locale la diagnosi era considerata definitiva. Se invece c’era discordanza tra l’esperto locale e il lettore centrale allora l’esame veniva inviato ai due successivi neurosonologi centrali. E la diagnosi finale era quella raggiunta, all’unanimità o a maggioranza, dai tre lettori centrali. È un meccanismo sofisticato di analisi, reso possibile da strumenti e collegamenti informatici, che assicura la più alta trasparenza e validità possibile allo studio.

E qual è la risposta scientifica data da CoSMo alla domanda sull'associazione tra CCSVI e sclerosi multipla?
[Comi]: La CCSVI non è associata alla sclerosi multipla.

Su quali dati si basa un'affermazione tanto netta?
[Mancardi]: La CCSVI è risultata presente nel 3,26% delle persone con SM studiate, nel 2,13 % dei soggetti sani e nel 3,10% dei soggetti con altre patologie neurologiche.

Cosa indicano queste percentuali?
[Comi] Questi numeri parlano da soli. Prima di tutto è evidente che la frequenza di questa condizione è molto bassa. Il 97% delle persone con SM non ha la CCSVI e non deve, dunque, preoccuparsene.

[Mancardi] Ma è altrettanto determinante una seconda considerazione: non c’è alcuna differenza significativa nei tre gruppi di confronto (P=0,30 del campione SM verso i controlli sani; P=0,99 del campione SM verso i controlli con altre malattie neurodegenerative; P=0,46 dei controlli con altre malattie verso i controlli sani). La CCSVI è riscontrabile con percentuali del tutto analoghe sia nelle persone con SM come nei pazienti con altre malattie e persino nei controlli sani.

[Comi] Questo è il dato essenziale di COSMO. La frequenza così bassa, abbinata con l'esigua presenza di CCSVI in tutti e tre i gruppi diversi di persone analizzate, tolgono ogni possibile dubbio ed eliminano la possibilità di creare collegamenti anche blandi tra SM e CCSVI. L'Insufficienza venosa cerebro-spinale cronica, insomma, non è una patologia legata alla sclerosi multipla. Tanto è vero che si riscontra in percentuali simili anche in soggetti del tutto sani. Da diverso tempo, per una serie di consistenti motivi ampiamente documentati dalle pubblicazioni scientifiche, la comunità scientifica aveva già escluso l’idea che la CCSVI potesse essere la causa della SM. Ma molti di noi ricercatori scientifici avevano ritenuto di non poter escludere a priori che questa condizione potesse avere qualche ruolo, anche secondario, tra i diversi e molteplici fattori che sono in gioco nel determinare l’evoluzione della sclerosi multipla. I risultati di CoSMo evidenziano che non c’è alcuna possibilità neppure per questo ruolo minore della CCSVI nella SM. Non c’è nessun motivo che possa indurre a curare la CCSVI per curare la sclerosi multipla.

Ci sono altri riscontri di CoSMo da tenere in considerazione?
[Mancardi] Certamente. I dati esposti sopra sono la sommatoria dei valori della lettura locale con quelli della lettura centrale. Per quanto riguarda la percentuale di presenza della CCSVI nella SM sono state fatte ulteriori analisi, differenziando gli esiti indicati dai 3 lettori centrali e quelli mediamente forniti a livello locale. Per quanto riguarda la lettura centrale, i risultati sono i seguenti: CCSVI è presente nel 3,3% dei casi con SM, nel 3,2% dei controlli normali e nel 2,7% delle altre malattie.

Quali invece le percentuali di CCSVI indicate considerando solamente le letture dei sonologi locali?
[Mancardi] La prevalenza della CCSVI risulta essere del 15.9% nelle SM, 12.0% nei controlli normali, 15.0% nelle altre malattie neurologiche. Il dato di continuità con le letture centrali è che anche tra i lettori locali non si evidenziano differenze significative fra i tre gruppi.

La differenza tra letture locali e letture centrali non è un punto problematico per la credibilità dello studio?
[Mancardi] Assolutamente no. Le differenze tra lettori locali e dei lettori centrali rispetto ai locali confermano quanto sia importante la multicentricità voluta da CoSMo. Se lo studio fosse stato svolto in un solo Centro avremmo avuto una visione monoculare. Solo confrontando Centri diversi si giunge a risultati davvero attendibili.

Ma se tanti Centri vedono cose diverse, qual è quella giusta? Basta fare la media tra le differenze?
[Comi] Bisogna considerare un dato fondamentale: in tutte le letture locali, anche in presenza di escursioni di percentuali tra i diversi Centri, si verifica sempre una notevole vicinanza nelle percentuali di presenza della CCSVI nei tre gruppi studiati. I Centri che vedono ‘più’ CCSVI nelle persone con SM la vedono più presente anche nei pazienti con altre malattie e nei controlli sani. E questo è l’aspetto che torna sempre: non c’è più CCSVI nelle persone con SM rispetto agli altri. Se prendiamo tutti e solo i dati periferici, tutti vedono percentuali simili di CCSVI sia nella SM come nelle altre malattie e nei sani. Se prendiamo tutti e solo i giudizi dei lettori centrali abbiamo riproposta la stessa conclusione. E se consideriamo il risultato definitivo di CoSMo, ossia i dati integrati di locali e periferici, abbiamo ancora lo stesso quadro. Il fatto che tutti, a ogni livello, vedono la stessa identica cosa, dà assoluta sicurezza ai dati di CoSMo e all’affermazione conclusiva di un’assenza di associazione tra SM e CCSVI. Inoltre, un dato importante da non dimenticare mai è che le concordanze e discordanze di giudizio, in CoSMo, sono solo sulla positività alla CCSVI. Invece sulla negatività di presenza di CCSVI c’è un’ampia concordanza. Tutti hanno chiaro cosa si vede quando non c’è la CCSVI. Il problema nasce quando si prova a dire cosa è effettivamente la CCSVI.

Perché questa difficoltà? Perché non è chiaro cosa si vede con ecocolor Doppler quando si tratta non di escludere ma di certificare che c’è la CCSVI?
[Comi] Se si verifica una tale differenza di ‘visione’ sulla condizione di CCSVI, forse è perché quella stessa condizione non ha una caratteristica di così forte oggettività. Il problema non è tanto nella mancanza di accordo su ciò che si vede quando c’è la CCSVI, forse il problema che sta in radice è che questa condizione, almeno con la tecnica di ecocolor Doppler, è difficile da osservare in modo oggettivo, riproducibile, immediatamente riconoscibile allo stesso modo in ogni Centro e da ogni esperto di immagini sonologiche.

CoSMo consente di distinguere se la mancanza di associazione con la CCSVI è più significativa in alcuni tipi di sclerosi multipla rispetto ad altri?
[Mancardi] CoSMo ha studiato diverse categorie di persone con SM: chi ha la malattia in fase iniziale (CIS), chi è nella fase recidivante remittente (SM-RR) e chi è nella fase progressiva( SM-PP, SM-SP) secondo le stesse proporzioni che esistono nell’intera popolazione di persone con SM.

E che dati si sono ottenuti rispetto alle diverse tipologie di SM?
[COMI] La lettura dei sonologi locali, distinta nei diversi gruppi, dà una positività della CCSVI nel 12% delle CIS, nel 14% nelle SM relapsing remitting, nel 28% nelle SM primarie progressive e nel 22% delleSM secondarie progressive. Se guardiamo, invece, ai dati dei lettori centrali la CCSVI risulta presente nello 0% delle CIS, nel 3,7% delle forme RR, nel 2,5% delle forme secondarie progressive, nel 2,8% delle primarie progressive. Il lettore locale, vedendo le persone, tende a leggere una maggiore presenza di CCSVI in chi si presenta con forme più gravi e invalidanti. I lettori centrali, invece, non vedendo il malato e non avendo criteri per distinguere a quale sottogruppo appartenga, tendono a vedere la presenza di CCSVI in modo analogo in tutti i sottogruppi di SM, così come nei sani e nelle altre malattie.

Come si interpretano questi ulteriori dati di analisi?
[Comi] La CCSVI è riscontrata in poche persone e in modo analogo in tutti, malati e sani, malati da poco tempo o da tanto tempo, malati gravi e malati lievi, uomini e donne (il sesso non pesa come fattore di rischio), giovani e meno giovani ( neppure l’età pesa sulla presenza o meno di CCSVI). Anche utilizzando tutte le possibili suddivisioni in sottogruppi, non si vedono differenze significative.

Una domanda ‘ignorante’: da qualsiasi angolazione si guardi lo studio, si vede sempre che il lettore centrale ha controllato e ‘abbassato’ i risultati dei lettori periferici. Cosa garantisce che le letture centrali siano quelle ‘giuste’?
[Mancardi] Intanto i lettori centrali sono tre dei maggiori esperti sulle problematiche venose. Inoltre osservano in cieco gli esami. Non sono influenzati dall’aver notato come cammina il paziente o se trema. Guardano immagini e filmati, e giudicano solo in base a questa osservazione. Inoltre, nei casi di discrepanza, ciascuno dei tre si è confrontato con gli altri. Infine, le immagini e i filmati raccolti sono sempre disponibili: anche nuovi lettori esperti potranno, volendo, studiare le stesse immagini e filmati e controllare in modo autonomo e indipendente gli esiti di CoSMo.

Molti studi sulla CCSVI nella SM danno esiti parecchio distanti da questi. Perché proprio CoSMo rappresenta un punto di svolta nella ricerca in questo ambito?
[Mancardi] Diversi degli studi precedenti erano condotti su piccoli numeri, e per questo FISM ha scelto un campione tanto ampio: più si effettua un’analisi su molte persone e più il risultato è attendibile. Inoltre uno studio attendibile deve essere multicentrico, ossia condotto da diversi Centri. Invece molti studi sulla CCSVI sono monocentrici e, dunque, privi di validità scientifica. Per stabilire l’eventuale associazione di una condizione con una malattia bisogna che la si veda ovunque, in qualsiasi luogo, e dunque molti devono essere i Centri partecipanti. Soprattutto, la cosa più importante è che CoSMo è stato effettuato in cieco, sia da parte dell’esaminatore locale che, soprattutto, nella lettura del lettore centrale, per evitare che la conoscenza della persona esaminata influisse sul giudizio e inducesse a vedere o a non vedere la presenza della condizione di CCSVI. Insomma: è grazie a un’organizzazione tanto robusta che CoSMo ha potuto superare tutte le limitazioni degli studi precedenti e arrivare a una risposta definitiva sulla possibile associazione tra SM e CCSVI.

CoSMo è uno studio osservazionale. Dà informazioni, ma non guarisce. Le persone che vogliono guarire dalla SM, che risposte trovano grazie a CoSMo?
[Mancardi] Trovano una risposta chiarissima: la sclerosi multipla non è legata alla CCSVI, non c’è nessuna relazione tra SM e CCSVI. Quest’ultima è un’alterazione venosa presente anche in pazienti con altre malattie e addirittura nelle persone sane. Chi ha la sclerosi multipla, ora, si deve preoccupare non di correre dietro alla CCSVI o a operazioni per allargare le vene, ma di seguire le regole delle terapie mediche che, fortunatamente, sono oggi numerose. Purtroppo la sclerosi multipla è una malattia per cui non esistono cure risolutive. Ci sono diversi problemi che non si possono ancora risolvere. Ma non è attraverso la CCSVI che arriveremo alla soluzione del problema.

E se io rientrassi in quel 3% di persone con SM e CCSVI cosa dovrei fare?
[Comi] Chi avesse la SM e fosse parte di quel 3% che ha la CCSVI, ma anche se avesse altre malattie neurologiche e anche se fosse una persona sana cui sia stata rilevata la CCSVI non dovrebbe fare assolutamente nulla. Perché questa domanda dovrebbe essere posta solo da chi ha la SM? Uno sano che si è prestato a CoSMo non vorrà sapere, se scoprirà di avere la CCSVI, se rischia che gli venga la SM, un infarto o qualsiasi altra patologia? Anche per i sani la risposta sarebbe che no, non c’è nessuna evidenza che la CCSVI possa esporre al rischio di avere qualsiasi malattia. Non bisogna quindi fare nulla.

[Mancardi] Per coloro che, scopertisi positivi alla CCSVI dopo aver ricevuto il referto di CoSMo, vorranno comunque approfondire la questione mediante venografia, l’AISM si renderà disponibile a indicare centri di esperienza nel settore.

Insistiamo. Se al mondo ci fosse una persona sola con la febbre, questa dovrebbe comunque prendere un antipiretico. Perché le persone che hanno la CCSVI, anche se poche, non devono curare questa loro condizione?
[Mancardi] In medicina ci sono molti esempi in cui si compiono scelte analoghe a quelle che proponiamo per la CCSVI. Per esempio, il circolo arterioso del cervello posteriore è formato da due arterie, che si chiamano arterie vertebrali. Queste due si uniscono in un’arteria che si chiama basilare. nella maggior parte degli individui le due arterie vertebrali hanno lo stesso calibro. Poi ci sono alcune persone in cui una delle due è più piccola. Ma non si è riscontrato in nessuna ricerca scientifica che chi ha una delle due arterie vertebrali con calibro ridotto abbia più frequentemente patologie cerebrovascolari rispetto agli altri. Significa che questo restringimento è solo una variante anatomica, e che non c’è nessun motivo per intervenire a correggere il restringimento. Oppure, ci sono alcuni che hanno una comunicazione interatriale, nel cuore, di piccole dimensioni. E hanno anche patologie cardiache. Ma non è stato dimostrato, di nuovo, che quelle patologie cardiache siano collegabili a questa variazione anatomica di comunicazione interatriale. Dunque, anche in questo caso, si sceglie di non intervenire ad apportare alcuna modifica. Nel corpo umano, insomma, ci sono tante variazioni che differenziano ciascun individuo dalle situazioni cosiddette normali. Ma queste variazioni non sono necessariamente di tipo patologico. CoSMo ci aiuta a capire che la CCSVI è una variazione venosa che riguarda una piccola percentuale di persone e che non è collegabile a una patologia. Non c’è nessuna giustificazione, dunque, nell’andare a dilatare le vene, se la condizione di restringimento non è legata alla SM ma è presente in modo analogo anche nei soggetti normali.

E chi volesse comunque operarsi per allargare le vene che la CCSVI chiude?
[Mancardi] Ognuno rimane libero di scegliere come curarsi, visto che ne va anzitutto della sua vita. Ma lo fa a proprio rischio e pericolo, e contro l’evidenza scientifica. Con CoSMo vengono messi a disposizione delle persone dati scientifici profondamente attendibili. È stato fatto tutto il possibile per formare nel migliore dei modi chi ha eseguito gli esami. È stata garantita con rigore la cecità di un giudizio oggettivo su immagini e clip, non condizionato dalla conoscenza o dall’incontro con la persona esaminata. C’è stato un grande impegno per reclutare numeri ampi di persone ed essere in grado di avere risposte risolutive. Questo studio potrebbe mettere una parola definitiva sulla questione della CCSVI nella SM. E speriamo che si possano ora concentrare attenzione e risorse su altri tipi di studi più indicati per individuare le cause della malattia e sulle possibili terapie per affrontarla.

L’AISM come può stare al fianco delle persone risultate positive alla CCSVI? Le basterà tranquillizzare tutti spiegando che non c’è bisogno di fare nulla?
[Comi] Il problema vero è che siamo andati troppo avanti prima del tempo. Prima bisognava accertarsi con sicurezza se la CCSVI fosse una concausa della malattia e solo dopo aver ottenuto questa certezza, e solo come secondo passo, bisognava studiare se le persone potesse esserci qualche vantaggio nel curare questa condizione in ordine alla cura della propria malattia. Invece si sono saltati tutti i passaggi che tutelano la salute delle persone. Ci si è preoccupati di eliminare un problema senza essersi dati il tempo e il modo di capire se quello fosse davvero un problema, e per quali persone, e in che modo potesse essere efficace intervenire. L’AISM, con coerenza e sfidando l’impopolarità, ha sempre mantenuto una corretta visione: prima di tutto occorreva andare a verificare se la CCSVI fosse effettivamente un problema per le persone con SM, senza darlo per scontato basandosi su primi studi effettuati su poche persone e con metodi non tropo solidi. Invece si sono saltati tutti i passaggi che una corretta prassi medica e scientifica imporrebbe sempre. E questo salto è del tutto comprensibile, umanamente. Succede ogni volta che si ha a che fare con malattie importanti, che hanno un grave impatto sulla vita. Chi è ammalato sente l’urgenza di avere risposte, non vuole aspettare tempi infiniti per avere soluzioni, anche perché la vita non è infinita. E chiede immediatamente di arrivare alla risposta. La bellezza di questo studio, che avrà una grande risonanza mondiale, è proprio nella sua capacità di affrontare, con un metodo che può diventare un modello operativo, un problema che va al di là della stessa CCSVI, ossia quello dei possibili abbagli che in medicina sono all’ordine del giorno. E CoSMo trova la sua ‘bellezza scientifica’ proprio nella capacità di mostrare come, per fortuna, la scienza ha al proprio interno gli strumenti per difendersi e per discernere le ipotesi valide da quelle non valide, quelle che possono aiutare le persone a stare meglio da quelle che rischiano di farle stare peggio. Qui abbiamo avuto la fortuna di avere un’Associazione come AISM che ha avuto la forza e l’avvedutezza di non farsi trascinare nel gorgo emozionale, perdendo di vista il suo vero scopo che è quello di affiancare e sostenere tutte le persone con SM non negli errori, ma nella correttezza delle scelte, nel non esporle a rischi, nel proteggere e tutelare il loro vero diritto alla salute.

Se CoSMo ha dati inoppugnabili, che escludono ogni possibile associazione tra CCSVI e SM, ha ancora senso la realizzazione di studi che misurino sicurezza ed efficacia degli interventi chirurgici sulle vene chiuse?
[Comi] No, non c’è nessun senso. Studi di questo genere, alla luce dei dati di CoSMo non dovrebbero essere effettuati, anche perché gli interventi previsti, come ogni intervento, non sono del tutto privi di rischi. E ogni volta che si adotta una terapia, anche quando si tratta di assumere una semplice pillola e non di sottoporsi a interventi, bisogna sempre valutare il rapporto tra rischi e benefici. Qui il problema non è solo quello di dire che è un intervento innocuo, il problema è che questa procedura può indurre alterazioni di funzionalità o complicanze. Inoltre, in questi mesi ho continuato a incontrare colleghi ed esperti di sclerosi multipla in tutto il mondo. A parte in Italia e Canada, nessuno mi ha mai posto domande sulla CCSVI. Nel mondo scientifico internazionale quello della CCSVI non è uno dei temi caldi di cui si discute per trovare la cura della sclerosi multipla.