La dottoressa Ciccarelli studia, allo University College di Londra, il ruolo dell'atrofia cerebrale nelle persone con SM progressiva. La nostra intervista, in occasione della conferenza scientifica dell'International Progressive Multiple Sclerosis Collaborative

La conferenza scientifica internazionale dell’IPMSC - che si è svolta il 7 e 8 febbraio scorsi a Milano - ha dedicato un’intera sessione alla discussione e alla ricerca del consenso nella comunità scientifica su come si debbano oggi «individuare i biomarcatori» che consentano di «disegnare studi di fase II per la ricerca di terapie che modifichino il decorso della malattia». Alla sessione è intervenuto, in qualità di discussant il professor Massimo Filippi, che ha posto l’attenzione sull’importanza di un’osservazione accurata, attraverso diverse tipologie di risonanza magnetica, delle modificazioni che intervengono in particolare nell’atrofia cerebrale, nella sostanza bianca e, soprattutto, nella «materia grigia» del cranio. Un altro strumento per misurare ciò che avviene nella SM progressiva potrebbe essere l’imaging, sempre con risonanza magnetica, del midollo spinale.

Tra gli studi che stanno indagando, con risonanza magnetica, il ruolo dell’atrofia cerebrale nei pazienti con SM progressiva ricordiamo anche una recente ricerca coordinata dalla dottoressa Olga Ciccarelli, che era presente alla Conferenza IPMSC, e che dal 1999 lavora all’University College di Londra, dove è attualmente responsabile di un attivo gruppo di ricerca nel Dipartimento di Brain Repair and Rehabilitation dell’University College London (UCL )[1]. Opera presso la Facoltà di Scienze del Cervello, attualmente diretta dal professor Alan Thompson, insieme al Professor Comi uno dei due chairman (conduttori) della Conferenza scientifica di Milano. Con lei abbiamo dunque parlato del valore della ricerca scientifica sull’atrofia della materia grigia nelle persone con SM progressiva. Chiaramente si tratta di un esempio che non esaurisce certamente il dibattito scientifico, ma serve per illustrarne e approfondirne alcuni aspetti.

Su quali ambiti si concentrano i vostri studi? 
«Gli studi miei e del mio gruppo si concentrano ora sull’atrofia della grey matter, la sostanza grigia, perché dal punto di vista clinico sembra essere la misura determinante, più di quella relativa all’atrofia della sostanza bianca, nell’incidere sulla disabilità motoria come su quella cognitiva».

Ci segnala il titolo di uno studio in particolare? Chi lo ha effettuato? È stato avviato alla pubblicazione?
«Qui possiamo concentrarci sullo studio che si intitola: Dynamic changes in grey matter volume over 5 years in primary progressive multiple sclerosis: a tensor-based morphometry study. Ne abbiamo presentato un Poster all’ultima Conferenza ECTRIMS (Lione, ottobre 2012)[2]. Il primo autore, Arman Eshaghi, iraniano, è venuto a Londra grazie a un finanziamento della MSIF (Federazione Internazionale Sclerosi Multipla). Arman ha già scritto una prima versione del manoscritto, su cui stiamo lavorando per inviarlo alla pubblicazione di una rivista scientifica, che probabilmente sarà Neuro Imaging».

Questo vostro studio indaga l’atrofia della materia grigia: come?
«La stiamo misurando, con l’introduzione di una novità importante nella ricerca in questo ambito: le misurazioni sono state effettuate nel corso di cinque anni dopo la diagnosi. Ci sono stati studi precedenti che hanno dimostrato una correlazione tra atrofia e disabilità quando si considera un singolo «time point», ossia un preciso momento temporale. Se prendiamo 30 pazienti con più elevata disabilità, attraverso la risonanza magnetica possiamo vedere che costoro mostrano in quello stesso momento un alto livello di atrofia della materia grigia. Noi ci siamo chiesti come si sviluppa l’atrofia in un periodo  di almeno 5 anni e se nel corso del tempo le misure di atrofia che otteniamo con la risonanza magnetica effettivamente cambiano in modo significativo».

Le precedenti ricerche, anche se non di lungo periodo, cosa hanno dimostrato al riguardo?
«Hanno dimostrato che le forme progressive di SM, in particolare, presentano uno sviluppo di atrofia nella grey matter molto più accelerato rispetto alle forme di SM caratterizzate da ricadute e remissioni».

Che innovazione avete portato a quanto già conosciuto?
«Abbiamo messo a punto e utilizzato una tecnica piuttosto innovativa di misura dell’atrofia e, come dicevamo, abbiamo osservato con questa tecnica pazienti con SM primariamente progressiva nel corso di 5 anni, scoprendo che non tutte le regioni cerebrali sviluppano atrofia allo stesso modo».

Quali differenze si notano dunque lungo i 5 anni delle vostre misurazioni di risonanza?
«Dai nostri studi sembrerebbe che nella prima fase di malattia, in particolare nei primi due anni, sono particolarmente interessate dallo sviluppo dell’atrofia solamente le regioni limbiche. Nella parte finale del periodo osservato, invece, vengono interessate altre regioni, in particolare quelle del cervelletto. Siamo i primi ad avere dimostrato queste differenze temporali».

Cosa indicherebbero queste differenze?
«Non sappiamo quali siano i meccanismi per cui alcune regioni sembrano più coinvolte in fase iniziale di atrofia e altre in fase successiva. Sappiamo comunque che, se riusciremo a limitare lo sviluppo dell’atrofia in alcune regioni, potrebbe determinarsi un effetto di riduzione della disabilità clinica, fisica e cognitiva».

Come si fa a bloccare il rischio di sviluppo dell’atrofia e di progressione dei livelli di disabilità?
«Ci sono vari farmaci, tra i più recenti, che hanno dimostrato nei trials farmacologici un effetto significativo sull’atrofia. Altri farmaci “neuroprotettivi”, che cioè riducono la degenerazione del cervello e quindi l’atrofia, sono attualmente in fase di sviluppo e di sperimentazione. Ancora non abbiamo chiarito se un possibile effetto generale sull’atrofia cerebrale abbia un significato dal punto di vista delle diverse regioni cerebrali, ciascuna delle quali ha una funzione e un significato particolare».

Parlava di una tecnica innovativa di misurazione messa a punto nel vostro laboratorio: la può descrivere?
«In pratica si basa sull’acquisizione di immagini volumetriche, la cui analisi viene effettuata con il computer. Richiede un certo livello di sofisticazione e vari passaggi. Alla fine dell’analisi delle immagini c’è lo studio statistico, con cui si guarda al grado di sviluppo di atrofia nel tempo per ogni singola regione. Siccome i pazienti che studiamo sono sempre gli stessi nel corso dei cinque anni, per ciascuno abbiamo diverse immagini volumetriche. Si tratta di collegarle l’una all’altra per capire qual è la zona che sviluppa maggiormente atrofia».

Nelle conclusioni dello studio avete ipotizzato che un piano futuro di studi debba includere anche misure cognitive nei diversi tipi di SM. Perché?
«In questo studio abbiamo guardato solo alla disabilità fisica e alla sua correlazione con l’atrofia di una certa regione di materia grigia. Però la grey matter sembra avere un ruolo fondamentale anche nelle abilità cognitive. Al riguardo, dobbiamo ancora sviluppare studi volumetrici che dimostrino se e quali regioni della sostanza grigia atrofizzata nel tempo siano correlate con lo sviluppo progressivo di disturbi cognitivi».

Quali sono gli obiettivi ultimi di questo tipo di studi su atrofia, disabilità motoria e cognitiva?
«Da una parte l’importanza di questo tipo di studi è comprendere quali siano i meccanismi biologici di accumulo progressivo della disabilità, individuando per quale motivo alcune persone risultino coinvolte prima e con maggiore impatto rispetto ad altre. Dall’altra parte si intende cercare un intervento che si focalizzi su quelle regioni di cui si è dimostrato un significato clinico nell’accumulo progressivo di disabilità fisica e cognitiva».

Quanti pazienti avete seguito per lo studio?
«Sono 36 pazienti, seguiti per cinque anni. Importante ricordare che quando abbiamo effettuato lo studio erano tutti nei primi 5 anni di malattia (early primary progressive). Per queste persone lo studio è importante anche dal punto di vista clinico, perché se si arriva a fermare lo sviluppo progressivo loro potranno allontanare significativamente il tempo in cui giungere a una disabilità grave. Inoltre dal punto di vista scientifico la maggior parte dei cambiamenti nei pazienti “primary progressive” avviene nelle fasi iniziali, nei primi cinque anni. Questo tipo di studi sta a pieno titolo nella strategia di comprensione più esatta delle forme progressive, che speriamo porti ad un piu’ efficace trattemento della malattia».

Giuseppe Gazzola

Leggi le altre interviste di approfondimento sulla ricerca sulle forme progressive di SM, pubblicate in concomitanza con la conferenza internazionale dell'IPMSC: Paola Zaratin, Marco Salvetti, Maria Pia Abbracchio e Letizia Leocani.

Note
[1] La ricerca della Ciccarelli è focalizzata sullo sviluppo e l'applicazione della risonanza magnetica per capire i meccanismi di danno e riparazione del sistema nervoso centrale. In particolare, ha contribuito allo sviluppo e alle applicazioni di nuove tecniche di risonanza magnetica, come la trattografia dei tratti della sostanza bianca del cervello, fornendo approfondimenti per valutare i danni strutturali nella sclerosi multipla. Ha anche applicato la risonanza magnetica funzionale del cervello per i pazienti con sclerosi multipla primaria progressiva, per valutare come i modelli di recupero cambiano con l’accumulo di disabilità e la progressione della malattia.

[2]Poster [148], [Poster 148] Dynamic changes in grey matter volume over 5 years in primary progressive multiple sclerosis: a tensor-based morphometry study; Authors: A. Eshaghi, B. Bodini, G. Ridgway, D. Garcia-Lorenzo, D. Tozer, M.A. Sahraian, AJ. Thompson, O. Ciccarelli.