Nella foto: Marco Salvetti

Al recente congresso dell’International Progressive Multiple Sclerosis Progressive (IPMSC) Marco Salvetti è stato relatore di un gruppo di lavoro che si occupa di riposizionare farmaci già approvati per altre malattie nella cura della SM. La nostra intervista

Al recente congresso dell’International Progressive Multiple Sclerosis Progressive (Milano 6-8 febbraio 2013) il Professor Marco Salvetti  - Direttore del Progetto Speciale FISM chiamato CENTERS (Centro Neurologico Terapie Sperimentali), presso l’Università La Sapienza di Roma, insieme al professor Diego Centonze di Tor Vergata - è stato relatore di un gruppo di lavoro che si è occupato del riposizionamento - per la cura della SM - di farmaci già approvati e disponibili per la cura di altre malattie. «Per sviluppare un farmaco nuovo partendo da zero servono circa 20 anni – spiega Salvetti-. Ma c’è una strada per fare più in fretta: studiare in modo sistematico molecole già approvate per altri usi verificandone la possibile efficacia di utilizzo nella SM. Dall’aspirina in avanti, nella storia della medicina ci sono moltissimi esempi che dimostrano come alcuni farmaci pensati e approvati per essere utilizzati in una malattia possono funzionare anche in un’altra».

Dal dire al fare, in questo caso, il mare è già stato solcato: già nei mesi scorsi il Professor Salvetti ha realizzato, in collaborazione con Cristina Agresti, Cecilia Eleuteri e altri colleghi dell’Istituto Superiore di Sanità, uno studio promettente sulla possibilità di utilizzare per il trattamento delle forme progressive di sclerosi multipla alcune molecole già approvate per altre malattie[1] Lo abbiamo intervistato proprio a partire da questo studio.

Può citare un esempio di trattamenti approvati per altre malattie e riutilizzati per la sclerosi multipla?
«Nella storia del nostro gruppo già dal 1999 abbiamo effettuato un’operazione con il BCG (Bacillo Calmette- Guerin), la vaccinazione antitubercolare. Quello studio [2], pubblicato su Neurology, dimostrò che un trattamento con BCG, utilizzato come immunomodulante in 14 pazienti con SM, era sicuro e produceva una significativa riduzione dell’attività di malattia riscontrata tramite risonanza magnetica. Nel 2005 FISM ha finanziato un ulteriore studio per valutare l’efficacia della vaccinazione anti-tubercolare nella sclerosi multipla su 100 pazienti».

Ora, invece, da quale composti siete partiti per effettuare i vostri studi?
«In questa occasione abbiamo svolto un lavoro sistematico di screening acquistando una libreria di circa 2000 composti chimici, di cui mille sono già registrati per uso clinico. Rappresentano la gran parte dei farmaci attualmente disponibili. Un lavoro iniziale su questa libreria era stato svolto dall’NIH, National Institute of Health, l’Istituto Superiore di Sanità degli USA. Abbiamo ipotizzato che avere un risultato positivo per la SM con qualcuno di questi farmaci potrebbe consentirci di sperimentarlo direttamente sui pazienti, con un enorme risparmio di costi e un enorme guadagno in sicurezza, essendo trattamenti la cui sicurezza è conosciuta».

Concretamente come avete realizzato la ricerca?
«Abbiamo effettuato uno screening su precursori di oligodendrociti, cioè cellule che possono rifornire e riparare la mielina. Queste cellule sono, per così dire, una realtà biologica che sta in mezzo tra le cellule staminali e le cellule mature adulte. Noi le abbiamo analizzate per vedere se qualcuno dei farmaci potesse in qualche modo favorire la riparazione del danno mielinico senza iniettare staminali dall’esterno ma stimolando le staminali che abbiamo già nel nostro corpo, in tutta sicurezza».

Che strumenti avete utilizzato per effettuare uno screening così ampio e come siete arrivati a una scelta tra i composti?
«Abbiamo utilizzato cinque setting sperimentali differenti e alla fine abbiamo stilato una sorta di classifica tra le sostanze che davano risultati positivi in tutti e 5 i setting sperimentali, quelle che davano risultati positivi in 4 su 5 e così via a scalare».

Avete considerato anche eventuali problemi di sicurezza?
«Certamente. Un’ulteriore classifica tra i 2000 composti analizzati ha considerato la sicurezza, connessa con la loro possibilità di essere adatti a utilizzi in trattamenti a lungo termine come richiesto nella cura della SM. Non tutti i farmaci, infatti, sono idonei a questo lungo utilizzo».

Quanto alla possibile efficacia, quali parametri avete considerato?
«Un’ulteriore classifica dei composti analizzati ha considerato la loro capacità di superare la barriera emato-encefalica, formata da cellule endoteliali che proteggono il tessuto cerebrale dagli elementi nocivi presenti nel sangue, pur permettendo il passaggio di sostanze necessarie alle funzioni metaboliche. Quando è in corso un attacco della sclerosi multipla, malattia autoimmune, alcune cellule del nostro sistema immunitario, i globuli bianchi, migrano dal sangue attraversando la barriera emato-encefalica e vanno ad aggredire gli antigeni della mielina, provocando infiammazione e perdita di mielina, fino alla neurodegenerazione. Per combattere tutto questo servono composti chimici capaci di oltrepassare la barriera ematoencefalica che normalmente protegge il sistema nervoso e di andare, se possibile, a riparare la mielina danneggiata».

Da queste analisi e ‘classifiche’ cosa avete ricavato, infine?
«In questo studio sono stati identificati 7-8 composti che hanno dato risultati in tutti e cinque i setting. Dopo tutta una serie di sistematiche valutazioni, in particolare, abbiamo ora le idee chiare su quali dei 2000 composti valga la pena sperimentare per primi sui pazienti con forme progressive di SM, perché sono soprattutto queste persone ad avere necessità di un intervento riparativo e ad essere sprovviste di trattamenti in grado di effettuarlo. Per le altre forme di malattia ci sono già trattamenti efficaci. Al limite questi farmaci potrebbero essere sperimentati anche su pazienti che sono all’inizio del decorso di malattia, essendoci già evidenze che questi sono trattamenti molto sicuri».

Come intendete proseguire questa ricerca?
«Il passo successivo sarà uno studio direttamente sui pazienti iniziando da uno o due dei composti individuati. Seguiremo questa fase con il CENTERS».

Avete ulteriori ipotesi di ricerca connesse con quanto individuato?
«In contemporanea, in collaborazione con il gruppo del Professor Cucca dell’Università di Sassari e del Professor Floris del CRS4, intendiamo verificare se ci siano caratteristiche chimiche globali comuni in tutti i composti da noi individuati nello screening e se si riesca a identificare qualche ‘super-farmaco’ completamente nuovo e ancora più efficace. Questo percorso dovrebbe seguire tutte le fasi della ricerca a partire dalla pre-clinica e richiederebbe diversi anni».

Nel frattempo, prima di un eventuale nuovo super-farmaco, il vostro lavoro può generare novità nella vita delle persone con SM?
«Se andasse a buon fine il lavoro per la SM su farmaci già in uso per altre malattie, in un tempo relativamente breve si potrebbero identificare trattamenti efficaci per le forme progressive, ossia trattamenti che vadano a riparare il danno della mielina. Ovviamente garanzie non ce ne sono ancora, ma sicuramente quello che effettueremo sarà uno degli studi con il miglior rapporto tra capitale impiegato e risultati positivi possibili, anzitutto in termini di sicurezza. Molte volte abbiamo visto tentativi di introdurre nuovi farmaci arenarsi per questioni di sicurezza, pur in presenza di ottima efficacia. Questo è uno studio che porterà alla clinica farmaci con costi di diversi ordini di grandezza inferiori a quelli che servirebbero normalmente per arrivare a un nuovo farmaco». 

Giuseppe Gazzola

Leggi le altre interviste di approfondimento sulla ricerca sulle forme progressive di SM, pubblicate in concomitanza con la conferenza internazionale dell'IPMSC: Paola Zaratin, Maria Pia Abbracchio, Olga Ciccarelli e Letizia Leocani.

 
Note

[1] C. Eleuteri, C. Veroni, R. Umeton, V. Annibali, G. Ristori, M. Salvetti, C. Agresti (Rome, IT), New enhancers of endogenousremyelination: an extensive in vitro and ex vivo screening [P92], lo si può consultare su

[2] Ristori G, Buzzi MG, Sabatini U, Giugni E, Bastianello S, Viselli F, Buttinelli C, Ruggieri S, Colonnese C, Pozzilli C, Salvetti M. Use of BacilleCalmette-Guerin (BCG) in multiple sclerosis. Neurology. 1999;53:1588–1589]