Dal 7 al 10  ottobre 2015 si è svolto a Barcellona l’ECTRIMS (European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis) il più grande Congresso annuale internazionale dedicato alla ricerca di base e clinica nella sclerosi multipla. Molte le ricerche interessanti presentate quest’anno al Congresso che ha visto la partecipazione di oltre settemila fra ricercatori, medici, infermieri e altre figure professionali. Gli highlights della ricerca di base sono stati presentati dal dottor Heinz Windle dell’Università di Munster in Germania. Genetica, ambiente e relazione con il sistema immunitario. Sta diventando sempre più importante capire come inizia la malattia e quali fattori e cellule sono coinvolti in questo processo per poter capire le cause e gestire al meglio la malattia.
Leggi di seguito gli highlights riguardanti i fattori di rischio della SM.

Valutazione della possibilità di modulare target genetici per proteggere dalla SM
Un gruppo inglese ha presentato un approccio sofisticato per capire come il background genetico possa essere modulato per influenzare la SM e altre malattie. In particolare, integrando i dati provenienti da diversi database e laboratori, dalla genetica alle analisi mediche, hanno elaborato una strategia per predire l’effetto che si può ottenere inibendo o modulando determinati target genetici, e in particolare si sono focalizzati sui polimorfismi genetici estremamente rilevanti per molte malattie autoimmuni. Un esempio è dato dall’analisi del polimorfismo, comune a molte malattia autoimmuni, del gene TYK2 una proteina implicata nella via di segnale delle citochine. In particolare, hanno valutato la relazione tra rischio e beneficio nel modulare o inibire il polimorfismo del gene TYK2. Con questa strategia sarà possibile determinare l’azione migliore che porta ad una forte protezione per l’autoimmunità e ad un basso rischio di effetti collaterali.

Una variante genetica del recettore P2X7 protegge dalla neuroinfiammazione nella SM
Il recettore purinergico P2X7 è altamente espresso nella microglia e nei macrofagi del sistema nervoso centrale e, quando è attivato esercita un effetto proinfiammatorio nel cervello con la produzione delle citochine chiamate IL-1beta e IL-18. In due coorti, con migliaia di persone con sclerosi multipla del sud Europa e Australia, sono state esaminate le associazioni di dodici polimorfismi funzionali di P2X7, che determinano cambiamenti funzionali del recettore sia aumentando che inibendo la sua attività proinfiammatoria. La mutazione genetica che determina il cambiamento  Arg307Gln nella proteina è risultata la più comune in queste popolazioni SM ma con frequenza molto bassa. Una meta-analisi di tutte le coorti Australiane ed europee ha indicato che Arg307Gln conferisce un effetto protettivo di 1,8 volte del rischio di SM. I risultati ottenuti da questa vasta analisi dimostrano che quando questa variante genetica rara è espressa ha un effetto protettivo contro la SM con un’attività proinfiammatoria molto bassa o assente, e questi risultati supportano il recettore P2X7 come nuovo bersaglio terapeutico contro la neuroinfiammazione.

Analisi degli RNA derivati da polimorfismi genetici di rischio SM
Un'altro studio ha valutato cosa portano i polimorfismi di geni di rischio SM prevalentemente associati al sistema immunitario. In particolare, i ricercatori hanno analizzato gli RNA trascritti derivati da questi geni nelle cellule T di persone con SM. I risultati hanno evidenziato che il 5% dei trascritti genetici in queste cellule T sono RNA non codificanti, cioè che non producono proteine e sono altamente non regolati nella SM.

Melatonina e SM
Questo studio dell’America latina si è concentrato sui fattori ambientali che possono influenzare le ricadute SM. In particolare, analizzando la stagionalità delle ricadute, che sono risultate più abbondanti in estate e primavera rispetto ad autunno ed inverno, ha cercato quali fattori fossero collegati a questa loro distribuzione stagionale. I livelli di vitamina D, un fattore molto studiato nella SM, non correlavano infatti sono risultati alti  in estate, nel periodo in cui si verificano più ricadute.
I ricercatori hanno quindi analizzato l’ormone melatonina che presenta fluttuazioni circadiane e stagionali con maggiori livelli in inverno e in autunno e minori in estate e in primavera dimostrando una correlazione inversa con le ricadute. Analizzando i livelli di questo ormone nelle persone con SM ogni tre mesi, hanno visto che i livelli erano bassi durante le ricadute. Nel modello sperimentale di SM, EAE, il trattamento con melatonina portava ad un miglior decorso clinico della malattia. Inoltre, analizzando la vie di segnale regolate dalla melatonina, i ricercatori hanno dimostrando che attraverso il legame con recettori specifici la melatonina è in grado di attivare le cellule T regolatorie e inibire lo sviluppo delle celle Th17. Questi risultati sono un’ottima base per futuri studi traslazioni, e i ricercatori si propongono nei prossimi studi di capire la relazione tra melatonina e vitamina D, il ruolo della melatonina in diverse forme di malattia e il suo ruolo nel rischio SM.

Cellule T, infiammazione e meccanismi che regolano il passaggio attraverso la  barriera ematoencefalica
Recentemente questo gruppo di ricerca candese ha indentificato una nuova citochina, IL26, che è prodotta dalle cellule Th17. Le cellule Th17 sono linfociti implicati nell’infiammazione nella SM In questo studio i ricercatori hanno dimostrato che questa citochina prodotta dalle cellule Th17 regola le funzioni della barriera ematoencefalica durante l’infiammazione. In particolare, hanno visto che IL26 è un marcatore di infiammazione in quanto i suoi livelli aumentano notevolmente nel fluido cerebrospinale delle persone con SM. Sarà importante studiare il meccanismo con cui agisce questa citochina per poter capire e regolare il passaggio dei leucociti nella barriera ematoencefalica.

Cellule B e SM
Vari studi presentati in questo Congresso evidenziano sempre più il ruolo delle cellule B nella SM. Un gruppo di ricerca americano ha analizzato la popolazione di cellule B durante un attacco SM. In particolare hanno osservato che, in persone positive per lesioni T1, il numero di cellule B aumenta nel fluido cerebrospinale mentre diminuisce nel sangue periferico. Le cellule B che si trovano nel sistema nervoso centrale sono cellule mature e producono anticorpi I ricercatori si propongono di studiare dove e quando queste cellule maturano e diventano attive produttrici di anticorpi. Altri due studi hanno analizzato il tipo di anticorpi prodotti dalle plasmacellule che si trovano nel fluido cerebrospinale di persone con SM e hanno testato in vitro il loro effetto patogenetico. In particolare, hanno visto che il 20% di questi anticorpi si legano alla mielina e agli oligodendrociti, l’80% invece si lega ai neuroni e agli astrociti. Gli anticorpi presentano caratteristiche di azione diverse e questi risultati suggeriscono un ruolo patogenetico degli anticorpi prodotti dalle cellule B nel fluido cerebrospinale di persone con SM.

Genetica e sistema immunitario: ruolo delle cellule Natural Killer nella SM
Un gruppo di ricercatori americani e candesi per meglio capire come il background genetico influisca sul sistema immunitario ha creato una mappa di reti di geni che rappresenta la posizione e la vicinanza di diversi geni. In particolare, nelle persone con SM rispetto ai controlli hanno identificato 4 principali moduli genetici che contengono vari geni di suscettibilità SM, che sono collegati a funzioni di cellule immunitarie T ma anche di cellule Natural Killer (NK) che sono implicate nella regolazione dell’autoimmunità.

Altri due studi di ricercatori italiani e tedeschi hanno studiato il ruolo regolatorio delle cellule NK nella SM. Entrambi gli studi evidenziano che nella SM le cellule NK sono difettose e non regolano correttamente le cellule T. In particolare hanno mostrato che  il difetto molecolare delle cellule NK è stato confermato anche a livello genetico negli di studi di associazione genetica GWAS. 

Microbioma e SM
Molti studi e consorzi si sono focalizzati sull’analisi dei microrganismi che si trovano nell’intestino (microbiota) e la loro relazione con le malattie. Vari studi hanno mostrato che c’è un legame tra batteri intestinali e sistema immunitario e che questi microorganismi possono essere collegati allo sviluppo di malattie neurodegenerative. Qui ne sono stati riportati due. Uno studio ha comparato il profilo metagenomico, che comprendeva il profilo batterico, di coppie di gemelli omozigoti discordanti per la SM. Il lavoro è ancora in corso e ad oggi non ha rilevato differenze significative. Un'altro studio di un gruppo di San Francisco ha analizzato i batteri intestinali e la loro relazione con il sistema immunitario di persone con SM e in loro familiari. Hanno stimolato in vitro le cellule immunitarie prelevate dal sangue  di queste persone con i loro ceppi batterici intestinali più predominati. I risultati hanno mostrato che la flora intestinale delle persone con SM, rispetto ai controlli sani, presenta differenze significative a livello di genere di batterio presente nell’intestino. Inoltre, alcune specie batteriche abbondanti nella SM possono suscitare diverse risposte immunitarie determinando una minor produzione di cellule T regolatorie. 

Dieta e SM: ruolo degli acidi grassi
Per quanto riguarda il ruolo della dieta nella SM e l’importanza degli alimenti nel modulare la malattia, questo studio ha valutato l’impatto degli acidi grassi a catena corta ed in particolare del propionato sulla differenziazione delle cellule T regolatorie in vivo, su volontari sani umani. Studi precedenti, condotti sul modello sperimentale di sclerosi multipla, EAE, avevano dimostrato che gli acidi grassi a catena corta, a differenza di quelli a catena lunga, miglioravano il decorso della malattia promuovendo la differenziazione delle cellule T regolatorie. In questo studio gli autori riportano per la prima volta gli effetti del propionato in vivo nell'uomo. L'assunzione del propionato è stata ben tollerata da tutti i volontari, senza effetti collaterali. In tutte le persone si è verificato un aumento di cellule T regolatorie (fino al 25-30%),  accompagnato da una significativa diminuzione di cellule Th17. Questi risultati sottolineano l'influenza della nutrizione sulla risposta immunitaria e suggeriscono che l’assunzione di propionato insieme ad altre terapie di prima linea per malattie autoimmuni come la sclerosi multipla, potrebbe avere un effetto sinergico e potenziare l’azione del farmaco.