Avevamo incontrato il neurologo dell’Università di Buffalo già nel 2010. Dopo un anno, ci racconta gli avanzamenti della ricerca nel campo della CCSVI

Sono diverse le ricerche che Robert Zivadinov, neurologo dell’Università di Buffalo sta conducendo nel settore della CCSVI, insufficienza Venosa Cronica Cerebrospinale. Abbiamo raccolto di seguito il suo pensiero su alcuni dei temi principali di questa ricerca. L’intervista è stata registrata in occasione di ECTRIMS 2011, che si è svolto ad Amsterdam dal 19 al 22 ottobre 2011.

L'intervista a Robert Zivadinov verrà pubblicata sul primo numero del 2012 di SM Italia, il bimestrale d'informazione dell'Associazione Italiana Sclerosi Multipla.

DA ECTRIMS 2010 A ECTRIMS 2011: UN ANNO DI RICERCHE SULLA CCSVI
Sono stati pubblicati molti studi diagnostici in questo periodo, li dividerei in quattro gruppi:

- quelli che hanno usato un approccio unimodale, che significa una sola tecnica (per esempio Eco-Doppler , risonanza magnetica…)

- quelli che hanno utilizzato più di un approccio non-invasivo, che significa tecniche quali Eco-doppler insieme a risonanza magnetica (MRI)

- quelli che hanno usato un approccio multimodale e che hanno messo a confronto tecniche non-invasive con tecniche invasive come la venografia

- in ultimo, studi che hanno valutato l’emodinamica venosa misurando la velocità e il flussoù

Penso che dai nostri studi stia emergendo che il fenomeno della CCSVI debba essere studiato per quello che veramente rappresenta e quindi analizzando il problema nei suoi diversi aspetti utilizzando tecniche diverse.

MALFORMAZIONI EXTRALUMINALI ED INTRALUMINALI
Il problema potrebbe essere extraluminale, il che significa che è possibile osservare una stenosi delle vene. Dai nostri dati, che abbiamo pubblicato in diversi lavori, il 25-30% dei pazienti con SM presentano una stenosi come rivelato da MRI accoppiato al catetere venografico. Questa malformazione è chiamata stenosi extraluminare e in tutti nostri studi noi non abbiamo osservato una differenza significativa tra prevalenza di stenosi extraluminare in pazienti con SM e soggetti sani. Contrariamente stiamo osservando che la presenza di stenosi extraluminari è raddoppiata in pazienti con forme progressive rispetto a pazienti che non hanno forme progressive.
Un secondo problema potrebbe essere rappresentato dalle anomalie intraluminari, quelle che si trovano internamente alle vene e che impediscono con estensione diversa un normale flusso del sangue. I nostri studi dimostrano che i pazienti con SM hanno una prevalenza di circa il 50-60% di anomalie intraluminari quando confrontati con i soggetti sani. Noi siamo fermamente convinti che il fenomeno della CCSVI è rappresentato principalmente da questa anomalia intraluminale della quale dobbiamo capire le origini. Questo è confermato anche dallo studio istopatologico del gruppo di Cleveland che ha dimostrato la presenza di 9 anomalie venose, 7 delle quali intraluminari sono state osservate in pazienti con SM verso una sola anomalia intraluminare riscontrata nei soggetti sani (Anatomical and histological analysis of venous structures associated with chronic cerebro-spinal venous insufficienc C. Diaconu, S. Staugaitis, J. McBride, C. Schwanger, A. Rae-Grant, R. Fox - Cleveland, US). Uno dei nostri studi - Intra and extraluminal structural and functional venous anomalies in multiple sclerosis, as evidenced by 2 noninvasive imaging techniques - dimostra che la presenza di anomalie intraluminari è associata con la presenza di un maggior numero di circoli venosi collaterali. All’ECTRIMS sono stati presentati posters con dati negativi o positivi riguardo all’ipotesi CCSVI. Uno del gruppo di Pozzilli sulla SM pediatrica e due dal gruppo di Cleveland (Ultrasound assessment of chronic cerebrospinal venous insufficiency R. Fox, L. Baus, C. Diaconu, A. Grattan, I. Katzan, S. Kim, M. Lu, L. Raber, A. Rae-Grant -Cleveland, US) e dal gruppo di Wolinsky (aggiungere titolo e link a poster) che hanno utilizzato la tecnica ad ultrasuoni. Tutti questi studi e più estensivamente quello del gruppo di Wolinsky dimostrano che c’è una prevalenza più alta di anomalie intraluminari che vengono rivelate all’esame Eco-Doppler come anomalie bimodali.

PROSPETTIVE DELLA RICERCA. LA DIAGNOSTICA
Ritengo che la seconda fase della ricerca sulla CCSVI vedrà una serie di pubblicazioni che utilizzeranno un approccio multimodale (diverse tecniche a confronto). Se c’è veramente un’anomalia (quindi una diagnosi di CCSVI) noi dobbiamo confermarla utilizzando diverse tecniche (approccio multimodale) che devono portare nella stessa direzione, quindi alla stessa diagnosi. Noi abbiamo sviluppato una grande esperienza con la tecnica ad ultrasuoni intravenosa (IVUS) e il lavoro che stiamo per pubblicare utilizza la tecnica ad ultrasuoni intraluminare. Noi proporremo in questo lavoro nuovi criteri basati sulla venografia a mezzo di catetere. Penso che l’ECTRIMS è stato importante per sapere che non ci sono solo studi negativi riguardo alla CCSVI e ci ha permesso di capire che se la ricerca è condotta da mani esperte è possibile acquisire nuove informazioni.

LA CCSVI E' SPECIFICA DELLA SCLEROSI MULTIPLA?
Dobbiamo rispondere alla seguenti domande: dobbiamo dare seguito a queste ricerche o no? La CCSVI è un fenomeno specifico della SM o di tutte le malattie neurologiche? Se la CCSVI è un fenomeno comune a tutte le malattie neurologiche possiamo confermare che abbiamo una prevalenza maggiore di CCSVI nelle malattie neurologiche rispetto ai soggetti sani? Sono molto vicino a completare la seconda parte del mio studio. Siamo circa a metà del campione di soggetti che ci proponiamo di analizzare (310 controlli sani, 550 pazienti con SM e 100 ADCIS). Ad oggi il campione di pazienti con SM è il 7-8% del campione totale dello studio quindi non possiamo ancora dire se la CCSVI è un fenomeno specifico della SM o specifico di tutte le malattie neurologiche.

A PROPOSITO DEGLI STUDI INTERVENTISTICI SULLA CCSVI
La mia posizione è stata dall’inizio molto chiara. Io non penso che noi dovremmo raccomandare il trattamenti fino a che uno studio clinico placebo-controllo opportunamente disegnato non ne abbia dimostrato la reale utilità. Ritengo anche che i risultati di tali studi debbano essere duplici. Da una parte devono dirci se un tale trattamento ha un effetto sulla malattia - e questo è il motivo per cui noi utilizziamo le stesse misure cliniche in qualsiasi studio clinico che sviluppiamo -  e poi devono dirci se il trattamento ha un effetto sulla qualità della vita delle persone che si sottopongono all’intervento. Quindi dobbiamo essere in grado di misurare anche questo aspetto. Infatti se si diminuisce il mal di testa per 2-3 mesi e poi il malditesta ritorna vale la pena di esporre i pazienti a questo trattamento? Anche se un domani questo trattamento sarà coperto da un’assicurazione, vale la pena di spendere tanti soldi? Dobbiamo valutare se ci sono delle persone con SM che possono veramente beneficiare di un tale trattamento e bisogna procedere per passi.

I RISCHI DELL’INTERVENTO
Io penso che si possono causare danni seri, e non solo per possibili conseguenze quali trombosi, migrazioni di stent e così via. Quanto si dilata permanentemente una vena che non dovrebbe essere dilatata in quella posizione (la vena giugulare dovrebbe essere chiusa quando stiamo in piedi e non c’è ragione che sia aperta), una volta creata una situazione artificiale si possono fare dei danni in quanto la nostra situazione è alterata e non più fisiologica. Ritengo che i dati dello studio clinico controllato PREMISE che il mio gruppo sta portando avanti, che utilizza un approccio multimodale, ci permetteranno di decidere se procedere con uno studio più ampio randomizzato. Penso che sia un po 'pericoloso prendere le stesse decisioni con studio che utilizza 300-400 persone e che vuole inventare nuove misure di valutazione della qualità della vita da utilizzare in questa sperimentazione, quando esistono misure già validate che vengono utilizzate in molti studi clinici SM.

LE POSSIBILI CAUSE DELLA CCSVI, LA RELAZIONE CON IL VIRUS EPSTEIN BARR
Lo studio presentato all’ECTRIMS 2011 (Risk factors for chronic cerebrospinal venous insufficiency (CCSVI) in a large cohort of volunteers - K. Dolic, B. Weinstock-Guttman, K. Marr, V. Valnarov, E. Carl, J. Hagemeier, C. Brooks, C. Kilanowski, D. Hojnacki, M. Ramanathan, R. Zivadinov - Buffalo, US] è il primo, ma ce ne saranno molti altri, che vuole studiare quali sono i possibili fattori di rischio che causano la CCSVI nei soggetti sani. È interessante notare che uno dei fattori di rischio è l’Epstein Barr Virus (EBV). EBV è un virus pro-trombotico e quindi può occludere le vene. Noi dovremo capire se la CCSVI è una conseguenza dell’infezione da EBV. Stiamo valutando i livelli di EBV in più di 1000 soggetti e a metà del prossimo anno avremo i primi dati di correlazione tra EBV e CCSVI nelle diverse tipologie di soggetti che stiamo studiando.

UNA RICERCA CHE FA DISCUTERE
C’è stata molta negatività - giustificata o meno - intorno a questo argomento di ricerca. Nella prima fase della ricerca CCSVI abbiamo collaborato con Zamboni perché abbiamo voluto imparare quello che sapeva riguardo alla CCSVI. Oggi la nostra ricerca sta dimostrando che siamo andati oltre questa collaborazione e ritengo che i nostri dati sono molto diversi da quelli presentati da Zamboni.

CCSVI NELLA SM, MA NON SOLO
Questo è un fenomeno presente nei malati di Parkinson, in pazienti con sarcoidosi, con epilessia e noi dobbiamo capire da che cosa è scatenato, perché la prevalenza è inferiore nei soggetti sani. Dobbiamo capire quali sono gli aspetti chiave ed è per questo motivo che stiamo dando molta attenzione allo sviluppo di nuove tecniche di MRI per studiare l’emodinamica del cervello, incluso il deposito di ferro, il drenaggio del fluido cerebrospinale e all’utilizzo del metodo per vedere le vene attraverso la piattaforma che abbiamo presentato all’ECTRIMS l’anno scorso e che è stato pubblicato in questi giorni (Decreased brain venous vasculature visibility on susceptibility-weighted imaging venography in patients with multiple sclerosis is related to chronic cerebrospinal venous insufficiency.Zivadinov R, Poloni GU, Marr K, Schirda CV, Magnano CR, Carl E, Bergsland N, Hojnacki D, Kennedy C, Beggs CB, Dwyer MG, Weinstock-Guttman B; BMC Neurol. 2011 Oct 19;11(1):128.). Penso che c’è molto da imparare e spero che tutto questo impegno adrà a vantaggio di tutti.