Sabato 19 gennaio 2013 AISM ha iniziato un percorso per portare i risultati dello Studio CoSMo sulla correlazione tra CCSVI e SM su tutto il territorio italiano. Nello Speciale dedicato al tema CCSVI e SM trovate i video della giornata. Qui riportiamo le risposte dei neurologi alle domande poste durante l'evento

Tema: Differenza tra lettura locale e lettura centrale

La differenza tra letture locali e letture centrali è un punto problematico per la credibilità dello studio? Ma se i centri locali vedono cose diverse, qual è quella giusta? Basta fare la media per saperlo?
Le differenze tra lettori locali e dei lettori centrali rispetto ai locali confermano quanto sia importante il disegno dello studio CoSMo e rappresentano un punto di forza dello studio. Fino ad oggi gli studi monocentrici e senza una lettura centrale in cieco hanno prodotto dati molto discordanti: alcuni indicavano un’azione della CCSVI nel 100% dei casi di sclerosi multipla studiati, altri indicavano la totale assenza (0%) di CCSVI.

Nel caso di CoSMo, l'esame è stato svolto da 26 sonologi locali, appositamente formati. L’esame è stato svolto in cieco, ossia senza alcuna conoscenza della persona e della sua cartella clinica, senza che l’esaminatore sapesse se aveva la SM, un’altra malattia oppure se era un controllo sano. L’esaminatore locale per primo leggeva l’esame e indicava se vi era o meno la presenza di CCSVI. Poi l’esame veniva inviato, attraverso un complesso sistema informatizzato, a uno dei tre lettori centrali individuati: il Professor Erwin Stolz, ritenuto uno dei massimi esperti mondiali di sonologia, il dottor Massimo Del Sette, Presidente della SINSEC (Società Italiana NeuroSonologia ed Emodinamica Cerebrale) e il dottor Giovanni Malferrari, Presidente SINV (Società Italiana interdisciplinare NeuroVascolare). Costoro analizzavano i dati degli esami registrati senza sapere né a quale persona appartenessero né da quale Centro provenissero. In questo modo si è inteso eliminare ogni possibile bias, ogni eventuale pre-giudizio inducibile dall’incontro con la persona studiata. Se il giudizio del lettore centrale coincideva con il giudizio del neurosonologo locale la diagnosi era considerata definitiva. Se invece c’era discordanza tra l’esperto locale e il lettore centrale allora l’esame veniva inviato ai due successivi neurosonologi centrali. E la diagnosi finale era quella raggiunta, all’unanimità o a maggioranza, dai tre lettori centrali.

In tutti gli studi che prevedono analisi in cieco ed analisi locali, il dato di riferimento è necessariamente il primo, in quanto annulla tutte le possibili pregiudiziali legate alla valutazione. Non è assolutamente corretto fare una media dei due; se si osserva una discordanza, questa conferma l’elevato peso del “bias” di interpretazione legato alla conoscenza del soggetto studiato da parte dell’esaminatore. 

I tre lettori centrali hanno in ogni caso “abbassato” i risultati dei lettori periferici. Cosa garantisce che le letture centrali siano quelle “giuste”? Se si, come si spiega la differenza di risultati fra lettura periferica e centrale e la correlazione gravità malattia/CCSVI? Ci sono differenze tra le percentuali di CCSVI riscontrate dalla lettura centrale e quelle indicate dalle letture dei sonologi locali?
La lettura dei sonologi locali, distinta nei diversi gruppi, dà una positività della CCSVI nel 12% delle CIS, nel 14% nelle SM relapsing remitting, nel 28% nelle SM primarie progressive e nel 22% delle SM secondarie progressive. Se guardiamo, invece, ai dati dei lettori centrali la CCSVI risulta presente nello 0% delle CIS, nel 3,7% delle forme RR, nel 2,5% delle forme secondarie progressive, nel 2,8% delle primarie progressive. Il lettore locale, pur essendo all’oscuro dell’identità dei soggetti esaminati, potrebbe però essere stato indirettamente influenzato e portatoa leggere una maggiore presenza di CCSVI in chi si presenta con forme più gravi e invalidanti. I lettori centrali, invece, non vedendo il malato e non avendo criteri per distinguere a quale sottogruppo appartenga, tendono a vedere la presenza di CCSVI in modo analogo in tutti i sottogruppi di SM, così come nei sani e nelle altre malattie.

I  dati sono stati raccolti da 26 “sonologi locali” e poi consolidati da 3 “sonologi centrali”. C’è coerenza tra i risultati dei sonologi locali e quelli centrali? Quando pubblicherete il dettaglio dei dati di ciascun sonologo locale con nome del centro e numero di pazienti analizzati?
Bisogna inoltre considerare un dato fondamentale: in tutte le letture locali, anche in presenza di escursioni di percentuali tra i diversi Centri, si verifica sempre una notevole vicinanza nelle percentuali di presenza della CCSVI nei tre gruppi studiati. I Centri che vedono ‘più’ CCSVI nelle persone con SM la vedono più presente anche nei pazienti con altre malattie e nei controlli sani. E questo è l’aspetto che torna sempre: non c’è più CCSVI nelle persone con SM rispetto agli altri. Se prendiamo tutti e solo i dati periferici, tutti vedono percentuali simili di CCSVI sia nella SM come nelle altre malattie e nei sani. Se prendiamo tutti e solo i giudizi dei lettori centrali abbiamo riproposta la stessa conclusione. E se consideriamo il risultato definitivo di CoSMo, ossia i dati integrati di locali e periferici, abbiamo ancora lo stesso quadro. Il fatto che tutti, a ogni livello, vedono la stessa identica cosa, dà assoluta sicurezza ai dati di CoSMo e all’affermazione conclusiva di un’assenza di associazione tra SM e CCSVI. Inoltre, un dato importante da non dimenticare mai è che le concordanze e discordanze di giudizio, in CoSMo, sono solo sulla positività alla CCSVI. Invece sulla negatività di presenza di CCSVI c’è un’ampia concordanza.

La forza e l’obiettivo del disegno dello studio CoSMo era quello di valutare se la CCSVI è associata alla Sclerosi Multipla utilizzando come parametro di misura primaria dello studio (end point primario) la diagnosi di CCSVI ecodoppler ottenuta dalla somma della misura  locale e della letturacentralePertanto non verrà  pubblicato il dettaglio dei dati di ciascun sonologo locale in quanto fuori dallo scopo e dal disegno dello studio. Come precedentemente indicato verranno consegnati dai neurologi dei centri nei prossimi due mesi i referti relativi alla diagnosi di CCSVI ottenuta in accordo con il protocollo dello studio CoSMo.

Il punto di forza dello studio CoSMo è il mantenimento assoluto di una cecità di analisi, ossia il fatto che chi ha scritto il referto finale sulla presenza o sull’assenza di CCSVI nelle persone analizzate non sapeva a chi si riferisse l’esame, se a una persona con SM, con altre malattie neurodegenerative oppure a un controllo sano.

Tema: Sonologi

Il dott. Del Sette era uno dei 3 “esperti sonologi locali” e lo stesso Mancardi oggi sottolinea: “siamo pieni di ecodoppleristi bravi sulle arterie ma sulle vene è molto diverso”. Quali e quante esperienze e pubblicazioni ha il Del Sette su analisi con ecodoppler del circolo venoso?
Il dottor Massimo Del Sette è il Presidente della SINSEC (Società Italiana NeuroSonologia ed Emodinamica Cerebrale). Per la sua esperienza nel campo sonologico del circolo arterioso e venoso è stato anche chiamato a far parte del comitato guida dello studio CoSMo. Le competenze del dottor Del Sette sono riconosciute anche dalla regione Emilia e dal professor Zamboni che lo hanno chiamato il dottor Del Sette a far parte del comitato guida dello studio Brave Dreams. Da quest’ultimo il dottor Del Sette  si è dimesso dopo la conclusione dello studio CoSMo.

Tema: cieco reale?

Come fa ad essere in cieco se l’operatore vede la carrozzina del malato? O la sua camminata? Possiamo veramente considerare che il sonologo abbia svolto l’esame in cieco nel momento in cui ha visto il paziente entrare e quindi muoversi?
Il protocollo ha cercato di garantire la totale cecità dell’esame locale. Per esempio la persona veniva esaminata con indosso un telo di copertura, per evitare che fosse evidente se è regolarmente sottoposta a iniezioni. Secondo protocollo, le infermiere dovevano entrare nella sala dell’esame e posizionare la persona prima che entrasse l’esaminatore. Probabilmente c’erano fattori in gioco che non potevano essere tenuti totalmente sotto controllo. Per questo motivo per garantire che eventuali valutazioni condizionate dalla non completa cecità dell’operatore locale non influenzassero l’esito della diagnosi di CCSVI lo studio CoSMo ha previsto la lettura centrale di esperti sonologi. Costoro analizzavano i dati degli esami registrati senza sapere né a quale persona appartenessero né da quale Centro provenissero. In questo modo si è inteso eliminare ogni possibile bias, ogni eventuale pre-giudizio inducibile dall’incontro con la persona studiata.

Tema: dati contrastanti con quelli di Zamboni

Secondo i dati esposti, così contrastanti con quelli di Zamboni, cosa si evince? Che Zamboni mente? Si è sbagliato? O cosa? Come giudicate il fatto che altri studi abbiano evidenziato una correlazione tra SM e CCSVI ben diversa rispetto a quella evidenziata dallo Studio CoSMo? Come è possibile che quasi tutti i sonologi italiani ed esteri trovano stenosi/problemi vari alle vene con percentuali da 60% al 100%?
L’obiettivo primario dello studio CoSMo era rispondere a una domanda semplice: la condizione di CCSVI è associata alla sclerosi multipla? Per rispondere a questa domanda era necessario uno studio su un ampio numero di soggetti, multicentrico e in doppio cieco. Queste caratteristiche sono necessarie per ogni studio epidemiologico che voglia dare una risposta validata sull’associazione di un alterazione patologica ad una specifica malattia. Nessuno degli studi fino ad oggi eseguiti in questa area di ricerca, neanche gli studi eseguiti dal professor Zamboni, hanno le caratteristiche dello studio CoSMo e comunque hanno prodotto risultati molto contrastanti. Quindi gli studi del professor Zamboni per come sono stati disegnati avevano forse obiettivi diversi e hanno prodotto dei risultati che dovevano essere validati da uno studio su un ampio numero di soggetti, multicentrico e in doppio cieco perché si potesse affermare che la CCSVI è associata alla Sclerosi Multipla.

Peraltro, numerosi altri studi condotti in altri centri di altre nazioni non hanno confermati i dati di Zamboni: le percentuali di positività nella SM variano enormemente, da 0 a 100%, e diversi centri hanno riscontrato anomalie riconducibili alla diagnosi di CCSVI anche in soggetti sani o con altre patologie neurologiche.

Come spiega la comunità scientifica i risultati ottenuti dal Prof. Zamboni sulla parte di pazienti che hanno ottenuto risultati più o meno eclatanti?
Questa è una questione delicata, che chiama in gioco la libertà e le speranze di chi duramente lotta ogni giorno con la propria malattia. Non è permesso, in questi casi, tracciare giudizi con faciloneria. Restando, con rispetto, dentro i confini della scienza, possiamo ricordare che in qualunque studio scientifico per testare nuovi farmaci il 20% circa dei pazienti trattati con placebo, ossia con una sostanza innocua come acqua e zucchero, dice comunque di stare meglio dopo il trattamento. Capita anche tra quelli con gravi malattie. Ma non vuol dire che stiano guarendo davvero. Un altro elemento fondamentale a supporto dell’efficacia di una terapia è la riproducibilità e prevedibilità della stessa, anche se non assoluta. Purtroppo nessuna di queste due condizioni è supportata da evidenze per quanto riguarda il trattamento della CCSVI.

C’è un’elevata discordanza tra tutti gli studi CCSVI di questi anni che ricorda quanto successo anni fa sugli studi relativi al deficit cognitivo. Anche in quel caso i singoli studi andavano da 0% a 100% alla fine ci si è stabilizzati su un valore accettabile attorno al 40%-50%. Finirà così anche per la CCSVI?
Si tratta di due problematiche completamente diverse e non paragonabili. Nel caso degli studi sul deficit cognitivo si è analizzata la prevalenza di un fenomeno clinico che si sapeva essere conseguenza della malattia e non causa di essa. In quel caso la variabilità iniziale dipendeva dalle dimensioni dei primi studi, dalla differenza di metodica utilizzata per la valutazione cognitiva e dalla selezione di pazienti con tipi diversi di SM. Contrariamente all’evidenza sulla CCSVI, inoltre, la prevalenza riscontrata di deficit cognitivo nella SM si è “consolidata” su valori medio-alti all’aumentare della numerosità del campione studiato.

Tema: come avete organizzato le attività nei centri?

Come avete organizzato le attività nei diversi centri per svolgere lo studio?
I dettagli delle attività nei centri partecipanti allo Studio CoSMo

Quanti ECD di addestramento sono stati effettuati nei singoli centri prima di partire con gli esami per lo studio?
Non c’è stato un numero costante di ECD di addestramento. Questo numero è variato a seconda dell’esperienza del sonologo che comunque è stato certificato solo se ritenuto idoneo all’esecuzione del protocollo sonologico dello studio CoSMo.

Tema: CoSMo è definitivo?

Perché lo Studio CoSMo dovrebbe essere un punto di riferimento per la ricerca sulla CCSVI?
Lo studio CoSMo non è un punto di riferimento per la ricerca sulla CCSVI ma sicuramente si pone come un contributo rilevante in ragione del suo accurato disegno sperimentale, che ha i suoi punti di forza nella cecità e nella validazione dei risultati con doppia lettura in cieco. L’obiettivo primario dello studio CoSMo era rispondere a una domanda semplice: la condizione di CCSVI è associata alla sclerosi multipla? Lo studio CoSMo rappresenta un punto di svolta nella ricerca in questo ambito. Diversi degli studi precedenti erano condotti su piccoli numeri, e per questo FISM ha scelto un campione tanto ampio: più si effettua un’analisi su molte persone e più il risultato è attendibile. Inoltre uno studio attendibile deve essere multicentrico, ossia condotto da diversi Centri. Invece molti studi sulla CCSVI sono monocentrici e, dunque, privi di validità scientifica. Per stabilire l’eventuale associazione di una condizione con una malattia bisogna che la si veda ovunque, in qualsiasi luogo, e dunque molti devono essere i Centri partecipanti. Soprattutto, la cosa più importante è che CoSMo è stato effettuato in cieco, sia da parte dell’esaminatore locale che, soprattutto, nella lettura del lettore centrale, per evitare che la conoscenza della persona esaminata influisse sul giudizio e inducesse a vedere o a non vedere la presenza della condizione di CCSVI. Insomma: è grazie a un’organizzazione tanto robusta che CoSMo ha potuto superare tutte le limitazioni degli studi precedenti e arrivare a una risposta definitiva sulla possibile associazione tra SM e CCSVI.

Per l’AISM i risultati CoSMo sono definitivi? Visti tutti i dubbi posti anche dai professori che hanno eseguito lo studio vi sentite confidenti, ad oggi, nell’affermare la non relazione tra CCSVI e SM?
È chiaro che la CCSVI non è una patologia legata alla sclerosi multipla. Sulla base di questi esiti oggi ottenuti dalla ricerca scientifica per le persone con SM, non è più necessario sottoporsi a ulteriori esami per la diagnosi di CCSVI né, tantomeno, a interventi chirurgici sulle vene. Per curare la SM e sconfiggerla è necessario percorrere altre strade. Queste sono le informazioni scientificamente sicure che AISM, come promesso, mette oggi a disposizione di tutte le persone con SM, perché siano in grado di decidere con la massima consapevolezza come curarsi al meglio per vivere fino in fondo una vita di qualità. AISM invita ogni ricerca scientifica in atto in Italia e nel contesto internazionale a prendere atto dei risultati ottenuti da CoSMo, nel comune interesse di tutelare la salute delle persone e di non sottoporle a rischi non motivati. AISM sollecita il Ministero della Salute, le Regioni e tutte le istituzioni preposte al governo delle politiche socio-sanitarie a tenere conto dei risultati resi disponibili dallo studio CoSMo nella definizione dei percorsi di cura per la sclerosi multipla e a fornire nuove raccomandazioni alle persone e alle strutture sanitarie.

L’analisi di CoSMo finisce con i risultati resi pubblici?
L’obiettivo primario dello studio CoSMo era rispondere a una domanda semplice: la condizione di CCSVI è associata alla sclerosi multipla? Quindi l’analisi di CoSMo finisce con i risultati resi pubblici. Tuttavia la notevole massa di informazioni raccolte e catalogate tramite CoSMo verrà analizzata per valutare ogni eventuale ulteriore dato scientifico di interesse nel campo delle patologie neurodegenerative studiate nello studio stesso.

Tema: e ora che succede?

E ora? Una persona con SM che sperava in una soluzione immediata, capace di garantirle un po’ di sollievo, che ha creduto che tanto clamore volesse pur dire che c’era qualcosa di buono in cui sperare, ora cosa deve sperare da voi medici e ricercatori?
Ci sembra di poter affermare che la ricerca rigorosa ha mantenuto le promesse che ha fatto fornendo ad esempio sempre migliori trattamenti per le forma recidivante-remittente di SM e migliorando la qualità della vita attraverso interventi riabilitativi per fare alcuni esempi. Come sempre ha fatto nella sua storia, AISM continuerà a essere in prima fila in Italia e nel mondo per dare forza alle ricerche più promettenti e urgenti, per trovare le cause della malattia, per individuare le cure che ancora non ci sono per le forme più gravi di SM, quelle progressive, per sperimentare sull’uomo terapie con le cellule staminali, per ottenere nuovi trattamenti sempre più personalizzati, per rendere ogni giorno più efficace la riabilitazione che dà forza all’autonomia, alla libertà quotidiana che ogni persona con sclerosi multipla desidera.

Altre domande

Della sclerosi (qualsiasi tipo) lo dice la medicina ufficiale, non se ne conoscono le cause (solo ipotesi). Un gruppo di ricercatori (fra i quali il sottoscritto) ha trovato cause e concause da qualche anno. Come mai l’AISM, pur informata dal sottoscritto, da anni, non vuole (o fa finta) contatti con il ns gruppo di ricerca?
La Fondazione Italiana Sclerosi multipla finanzia la ricerca attraverso un bando annuale che assegna fondi a progetti di ricerca attraverso un sistema di peer review. Tutte le persone che ne hanno i requisiti possono applicare per il bando FISM.

26 sonologi in 35 centri? Com’è possibile?
Alcuni sonologi hanno esaminato arruolati da più di un centro.

Chi ha mai affermato che la CCSVI è la causa dell’SM? È “una delle” Chi ha mai affermato che “solo i malati di SM” hanno la CCSVI?
Vedi pubblicazioni professor Zamboni et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009 ; J Vasc Surg. 2009 per documentazione.

È vero che tra coloro che hanno condotto gli esami, quelli di area neurologica hanno visto meno CCSVI di quelli di area vascolare?
Bisogna considerare un dato fondamentale: tra coloro che hanno condotto gli esami quelli di area neurologica vedono percentuali di associazioni inferiori a quelli di area vascolare ma per entrambe le categorie di esaminatori non è stata osservata nessuna differenza significativa tra controlli sani, soggetti con sclerosi multipla o le altre malattie neurodegenerative.

Come giudicate le critiche rivolte a CoSMo? (l’ecodoppler non è sufficiente per diagnosi CCSVI. Serve anche venografia o risonanza?)
CoSMo non era disegnato con il fine di validare la tecnica ecocolor Doppler, ma per rispondere alla domanda se la CCSVI sia associata alla SM. Comunque, per poter avere certezze sulla validità dell’esame ultrasonologico nella rilevazione della CCSVI dovremmo avere anche altre risposte. Dovremmo sapere se esiste un gold standard, ossia un esame che senza errori significativi rilevi il dato cercato. Nel caso citato dello stroke e della stenosi carotidea esiste l’angiografia, che misura il diametro di quel vaso nel punto della stenosi e poi a valle e a monte. Nella CCSVI non abbiamo ancora questo gold standard. La venografia, considerato mediamente come il gold standard attuale, è soggetta anch’essa a variazioni, dato che il sistema venoso presenta variazioni inducibili anche dall’esame stesso. Infine, a livello scientifico non è ancora chiaro esattamente cosa si stia misurando quando si cerca la CCSVI, perché i 5 criteri indicati per identificarla risultano in alcuni casi difficilmente misurabili e riproducibili.

Chiedo per fare esame ecodoppler per la sperimentazione c’è un limite di età?
In accordo con il protocollo CoSMo è stato possibile partecipare allo studio con un età 18 – 55 anni.

Io ho la SM. Perché non mi è stato effettuato l’esame delle vene? Ci sono dei motivi per cui ad alcuni pazienti viene effettuato e ad altri no?
Vedi criteri di inclusione allo studio CoSMo  

Esiste una raccolta dati anche per quegli esami svolti nella fase di addestramento?
Non esiste una raccolta delle immagini eseguite durante la formazione.