Abbiamo intervistato Massimo Del Sette, uno dei tre esperti che hanno effettuato la lettura centrale degli esami ecocolor Doppler dello studio Studio CoSMo, per tirare le conclusioni sui risultati della ricerca

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Lei, dottor Del Sette, ha letto totalmente in cieco gli esami di ecocolor Doppler effettuati nei 35 Centri partecipanti allo studio CoSMo. Quale il punto di forza e il valore aggiunto da questa scelta?
«Il punto di forza è il mantenimento assoluto di una cecità di analisi, ossia il fatto che chi ha scritto il referto finale sulla presenza o sull’assenza di CCSVI nelle persone analizzate non sapeva a chi si riferisse l’esame, se a una persona con SM, con altre malattie neurodegenerative oppure a un controllo sano. E questo è stato un notevole passo avanti nella ricerca sulla CCSVI: molti dei limiti di diversi studi precedenti sono dovuti al fatto che per quanto ben definiti, disegnati e condotti, inevitabilmente vengono a perdere la cecità di analisi. L’esame ecocolor Doppler non fornisce un esito automatico. Non è come l’esame per la glicemia dove si ottiene un numero che certifica con evidenza un livello di patologia. Questo esame deve essere interpretato. E, tra le variabili che possono condizionare l’interpretazione dell’esame, c’è il possibile condizionamento che proviene dal tipo di paziente su cui l’esame viene effettuato».

L’interpretazione dei dati di CoSMo si è effettivamente giovata della lettura centrale? Perché?
«Sì. Esisteva un eccesso di ‘falsi positivi’ riscontrati a livello locale, che non hanno trovato conferma nell’analisi dei lettori centrali».

Per quale motivo la cecità non è stata del tutto possibile, a livello locale?
«Il protocollo ha cercato di garantire la totale cecità dell’esame locale. Per esempio la persona veniva esaminata con indosso un telo di copertura, per evitare che fosse evidente se è regolarmente sottoposta a iniezioni. Probabilmente c’erano troppi fattori in gioco che non potevano essere tenuti totalmente sotto controllo. Per esempio, è capitato diverse volte che a metà dell’esame ci fossero pazienti che chiedevano di poter andare in bagno. La regola era che, in casi come questi, l’esaminatore uscisse dalla stanza prima della persona, ma è chiaro che il fatto stesso che la persona chiedesse di andare in bagno induceva a pensare che avesse problemi di incontinenza urinaria. Oppure, secondo protocollo, le infermiere dovevano entrare nella sala dell’esame e posizionare la persona prima che entrasse l’esaminatore. Ma, magari, la persona arrivava con la carrozzina e l’esaminatore, entrando, poteva in alcuni casi vedere la carrozzina parcheggiata in qualche parte».

Quante immagini e filmati circa sono stati effettuati per ogni soggetto esaminato?
«Dipende dal tipo di esame effettuato. Nello studio CoSMo, infatti, era previsto anzitutto un esame di base, per valutare la presenza o meno di CCSVI. Nell’esame di base il numero di immagini e clip è intorno a 80. Esiste, poi, una parte avanzata del protocollo di COSMO, dove si poteva arrivare ad un numero doppio di immagini e filmati (circa 160). In media abbiamo calcolato che per ogni esame ci siano circa 120 immagini e videoclip».

La lettura centrale ha analizzato tutte queste immagini?
«Noi lettori centrali abbiamo letto sia gli esami di base sia quelli del protocollo avanzato, derivandone le informazioni utili per arrivare ancora con maggiore appropriatezza all’individuazione della presenza dei criteri necessari per avere una diagnosi di CCSVI».

Quanto tempo, mediamente, è servito per analizzare centralmente ogni singolo esame?
«Diciamo che si poteva andare da venti a 45 minuti per analisi. Ricordiamo anche che ogni esame è durato da una a due ore in media».

C’è una differenza o una predominanza tra il numero di esami effettuati nei singoli Centri?
«Alcuni Centri hanno effettuato più esami: Lombardia, Liguria ed Emilia Romagna sono le regioni che eccellono a livello di numero di esami prodotti. Ma tutta l’Italia è rappresentata».

Dopo averli analizzati, possiamo dire che quelli di CoSMo sono esami realizzati correttamente e in modo omogeneo nei diversi Centri partecipanti? Cosa lo garantisce?
«Che gli esami siano stati fatti con accuratezza lo testimonia il fatto che la gran parte sono stati ritenuti validi, mentre solo una minima parte, 45 su 1867, è stata rigettata da parte dei lettori centrali, per lo più per inadempienze formali, come la mancanza di una legenda o l’impossibilità di capire se il paziente durante l’esame fosse in piedi o in posizione supina. Soprattutto, la buona qualità è dunque documentata dall’abbondanza di informazioni che ciascun esame offre. È stato necessario studiare con grande attenzione e precisione tutta la mole delle informazioni prodotte dal singolo esaminatore. Se proprio c’è un difetto, che in realtà è un altro dei punti di forza di COSMO, è la ridondanza di informazioni fornite da ogni singolo esame. Questo vuol dire che il referto finale si definisce su una base documentale estremamente solida, che oltretutto rimane nella banca dati dello studio, disponibile per ulteriori analisi.

Soffermiamoci sulla tecnologia usata, l’ecocolor Doppler. Dopo aver analizzato tutti gli esami, si può affermare che questo strumento è in grado di confermare con certezza sia la presenza che l’assenza di CCSVI?
«Partiamo da un dato: c’è un’altissima percentuale di concordanza tra lettori periferici e lettori centrali quando si tratta di escludere la presenza di CCSVI nella persona esaminata. In questi casi l’esame Doppler non lascia adito a dubbi. I dubbi, invece, arrivano quando si tratta di confermare la presenza di CCSVI. Si è verificata in diversi casi non solo un’assenza di concordanza tra lettori periferici e lettori centrali dello studio, ma anche tra gli stessi tre lettori centrali».

E questo cosa significa?
«È ancora presto per lanciarsi in affermazioni perentorie. Forse è la definizione stessa di CCSVI che parte da presupposti non facilmente riproducibili, da ipotesi piuttosto  aleatorie al punto che diversi esperti sonologi, se posti in una situazione di totale cecità di fronte alle stesse immagini e clip, possano vedere la presenza di CCSVI oppure non vederla».

Ci sono esempi diversi in cui chiunque analizza un esame effettuato con ecocolor doppler vede la patologia cercata in maniera inequivocabile?
«Chiunque utilizzi l’ecocolor Doppler è in grado di individuare e misurare con sicurezza la presenza di stenosi di quell’arteria che è la carotide. Sono queste le stenosi che possono determinare un attacco ischemico o un ictus (stroke). In passato ho partecipato io stesso a gruppi di studio per la definizione dei criteri per la diagnosi stenosi-carotidea. E, per inciso, ci sono voluti parecchi anni per definire in modo universalmente accettato e riconoscibile quale cut off di velocità del sangue in un certo punto indicasse una certa percentuale di stenosi. La tecnica ecocolor Doppler, dunque, è di per sé operatore-dipendente, anche quando si arriva a una definizione universalmente riconosciuta e riproducibile del sintomo che indaga».

Insomma, l’indagine ultrasonologica funziona oppure no per individuare la presenza certa di CCSVI?
«CoSMo non era disegnato con il fine di validare la tecnica ecocolor Doppler, ma per rispondere alla domanda se la CCSVI sia associata alla SM. Comunque, per poter avere certezze sulla validità dell’esame ultrasonologico nella rilevazione della CCSVI dovremmo avere anche altre risposte. Dovremmo sapere se esiste un gold standard, ossia un esame che senza errori significativi rilevi il dato cercato. Nel caso citato dello stroke e della stenosi carotidea esiste l’angiografia, che misura il diametro di quel vaso nel punto della stenosi e poi a valle e a monte. Nella CCSVI non abbiamo ancora questo gold standard. La venografia, considerato mediamente come il gold standard attuale, è soggetta anch’essa a variazioni, dato che il sistema venoso presenta variazioni inducibili anche dall’esame stesso. Infine, a livello scientifico non è ancora chiaro esattamente cosa si stia misurando quando si cerca la CCSVI, perché i 5 criteri indicati per identificarla risultano in alcuni casi difficilmente misurabili e riproducibili». 

Come si colloca CoSMo nella ricerca internazionale sulla CCSVI? Perché è un punto di svolta?
«Il risultato più importante di CoSMo è aver dimostrato che non c’è differenza significativa tra la presenza di CCSVI nelle persone con SM e nei controlli sani o con altre malattie. La svolta è questa: la CCSVI come entità associata alla sclerosi multipla non ha cittadinanza scientifica. Però la notevole massa di informazioni raccolte e catalogate tramite COSMO è sufficiente per cercare di approfondire l’ipotesi di una patologia venosa concomitante nel paziente con sclerosi multipla. Una patologia, quella venosa, che non coincide con la CCSVI ma che potrebbe anche essere rivalutata e riconsiderata nel prossimo futuro, magari proprio a partire dalle informazioni che CoSMo ha già reso disponibili e le cui analisi sono in corso».

Se io sono una persona che ha la SM cosa devo fare adesso? CoSMo è uno studio osservazionale, dà informazioni, non guarisce. Ma se io voglio guarire dalla SM, che risposte trovo grazie a CoSMo?
«Se una persona che ha la SM ha anche la CCSVI può stare tranquilla: non è necessario curare la CCSVI per guarire dalla sclerosi multipla. CoSMo dimostra non solo che c’è una bassa percentuale di associazione tra CCSVI e SM, ma ancora di più che non c’è differenza tra chi ha la SM e chi è sano o ha altre malattie neurodegenerative. Proprio per questo possiamo evitare di curare la CCSVI per curare la SM».

Lei stesso, però,  fa parte dello steering committee dello studio Brave Dreams, che è in fase di attuazione proprio per verificare l’efficacia e la sicurezza dell’intervento di angioplastica per curare la CCSVI nelle persone con SM. Come lo si spiega?
«Appena verranno pubblicati i dati di CoSMo personalmente mi dimetterò dal Comitato scientifico di BRAVE DREAMS, perché credo che non abbia senso uno studio di intervento laddove ci sono dati che dimostrano la mancanza di ogni associazione tra sclerosi multipla e CCSVI».

Però lo studio si sta facendo, si farà, e le persone vanno a farsi operare anche fuori dallo studio Brave Dreams.
«Personalmente non so se, dopo questi risultati, Brave Dreams si debba fare. Penso che serviranno grandi campagne a livello ministeriale per far sì che le persone con compiano scelte dannose».

Le persone non restano libere di fare ciò che ritengono meglio per la propria vita?
«La libertà viene sempre prima di tutto e non è negoziabile. Secondo me però, in questo specifico caso, le persone non resterebbero libere di farsi operare comunque. Nessuno deve rischiare di procurarsi danni alla salute senza possibilità di benefici. Se anche una persona fosse convinta, a torto, che la causa del suo tumore all’occhio fosse l’unghia incarnita, bisognerebbe comunque aiutarla a evitare di farsi operare all’unghia per curare il tumore, anche se si tratterebbe di un intervento semplice. In ogni caso, che la persona resti libera o meno di rischiare, io come medico non posso accettare supinamente una cosa del genere. La comunità dei medici dovrebbe sempre opporsi alla possibilità che le persone effettuino interventi che rischiano di procurare danni senza recare benefici».

Ma come si spiega che ci siano molte persone che dicono di stare meglio dopo l’intervento?
«Questa è una questione delicata, che chiama in gioco la libertà e le speranze di chi duramente lotta ogni giorno con la propria malattia. Non è permesso, in questi casi, tracciare giudizi con faciloneria. Restando, con rispetto, dentro i confini della scienza, possiamo ricordare che in qualunque studio scientifico per testare nuovi farmaci il 20% circa dei pazienti trattati con placebo, ossia con una sostanza innocua di acqua e zucchero, dice comunque di stare meglio dopo il trattamento. Capita anche tra quelli con gravi malattie. Ma non vuol dire che stiano guarendo davvero. Per guarire serve la cura giusta».