Nella foto: Antonio Uccelli, neurologo e ricercatore presso il Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica dell’Università di Genova

Il Progetto internazionale di fase II MESEMS - partito nel 2011 - includerà 160 pazienti. L'obiettivo è capire se la terapia può spegnere l'infiammazione portata dalla SM. L'intervista ad Antonio Uccelli

Il professor Antonio Uccelli (Università di Genova), dopo aver dimostrato in laboratorio e nei modelli animali la sicurezza e la possibile efficacia del trattamento con cellule staminali mesenchimali, è attualmente il coordinatore del progetto internazionale MESEMS, che per la prima volta sperimenta l’utilizzo di staminali mesenchimali sull’uomo. In occasione del Congresso FISM 2013 - che si svolge a Roma il 29 e 30 maggio - approfondiamo insieme a lui i contenuti, gli obiettivi e le ultime novità di questo promettente percorso della ricerca scientifica.

Professor Uccelli, può riassumere in cosa consiste la vostra ricerca?
«Il progetto MESEMS è un trial internazionale di fase 2, realizzato in doppio cieco, multicentrico. Si basa sulle evidenze dimostrate nei modelli animali di sclerosi multipla, le quali ci fanno supporre che le cellule staminali mesenchimali possano avere una duplice funzione nella terapia della SM».

Quali ipotesi intendete verificare e validare?
«Da una parte ipotizziamo che le mesenchimali possano ragionevolmente spegnere il processo infiammatorio e l’autoaggressione delle cellule immunitarie contro la struttura del sistema nervoso centrale. Dall’altra ci proponiamo di verificare se possano rilasciare fattori utili alla sopravvivenza e possibilmente alla riparazione del tessuto danneggiato dalla malattia».

Cosa sono le cellule staminali mesenchimali?
«Sono cellule multipotenti, di solito estratte dal midollo osseo, che hanno cioè la capacità di differenziarsi in altri tipi di cellule. Il loro destino naturale è quello di differenziare in cellule dell’osso, della cartilagine e del tessuto adiposo. Benché alcuni abbiano dimostrato che possono differenziare in vitro anche in cellule nervose, la maggior parte degli studi hanno dimostrato che questo non avviene in maniera significativa dopo somministrazione nell’uomo».

Quali nazioni e Centri italiani partecipano allo studio che lei conduce?
«Lo studio coinvolge nove nazioni: Italia, con 4 Centri (Genova, Milano San Raffaele, Verona e Bergamo), Francia, Spagna, Inghilterra, Danimarca, Svezia, Canada, Australia e Svizzera, dove verranno effettuate le analisi delle immagine di risonanza per controllare l’efficacia del trattamento».

Quanti pazienti intendete reclutare e quanti ne sono stati effettivamente reclutati?
«Lo studio includerà circa 160 persone. Sinora abbiamo reclutato 21 pazienti, di cui 11 in Italia. Contiamo di arrivare a reclutarne 40 entro la fine dell’estate».

Quante persone hanno già ricevuto il trattamento?
«I pazienti infusi sono 15. Lo studio è effettuato in doppio cieco, dunque non possiamo sapere se siano stati trattati con le staminali o con placebo».

Perché non sono ancora stati infusi tutti e 21?
«Le staminali da infondere sono preparate a partire dal prelievo del midollo osseo della stessa persona, cioè sono autologhe. Vengono coltivate e rigorosamente controllate per un periodo di circa 8 settimane prima di avere un numero sufficiente di cellule per l’iniezione, che avviene endovena. In questo momento ci sono pazienti già arruolati che stanno aspettando che le proprie cellule siano espanse in vitro prima di essere pronte per la somministrazione».

Dove vengono coltivate le cellule?
«In una struttura pubblica non profit presso l’Ospedale di Bergamo, autorizzata dall’Agenzia Italiana del Farmaco».

Quanto costa ottenere il preparato per un singolo paziente?
«Nel nostro caso i costi sono solamente quelli della coltura e del personale specializzato che segue il processo. Il costo si aggira sui 10 mila euro per singolo paziente».

Le cellule che infondete sono sicure?
«Certamente, è uno degli aspetti più delicati della ricerca. Se la preparazione delle cellule non è perfettamente adeguata può esporre i pazienti a rischi di formazioni cancerogene o di infezioni. Per questo i controlli, cui siamo obbligati per legge, devono essere veramente attenti e seguire tutte le regole indicate per garantire sicurezza. Anche tra i nostri 21 pazienti arruolati abbiamo dovuto sospendere la somministrazione del trattamento in due casi, perché nel momento in cui le cellule erano pronte abbiamo osservato anomalie nei cromosomi delle cellule stesse che le rendevano pericolose. Abbiamo poi ripetuto una nuova espansione, che è giunta correttamente a termine».

Quali tipi di pazienti con SM possono essere inclusi nello studio?
«L’obiettivo principale dello studio è dimostrare l’efficacia delle staminali nello spegnere l’infiammazione. Siamo disponibili a inserire sia persone con SM a ricadute che pazienti con SM progressiva, purché nell’ultimo anno abbiano avuto una progressione della malattia non controllata dai farmaci attualmente approvati e denotino alla risonanza magnetica il persistere di un’attività infiammatoria. L’obiettivo del trial è dimostrare l’efficacia del trattamento sull’infiammazione mediante l’uso della risonanza magnetica. È importante sottolineare che è dimostrato che molecole associate all’infiammazione sono in grado di favorire l’azione terapeutica delle staminali mesenchimali».

Una persona con SM che sia in carrozzina può proporsi per partecipare alla ricerca?
«No, purtroppo queste persone non possono essere trattate nella nostra ricerca. Le staminali hanno l’obiettivo di spegnere l’infiammazione e proteggere il tessuto nervoso. Per questo possiamo includere un paziente con una malattia ancora di breve durata, al massimo di dieci anni, e con una gravità di malattia non troppo elevata, che gli consenta ancora di deambulare. Nei pazienti già in fase cronica è assai improbabile che le staminali possano essere efficaci e pertanto i potenziali rischi sarebbero superiori ai possibili benefici».

Quando finirà lo studio e quando avremo i risultati?
«Contiamo di finire entro il 2014 e di fornire i risultati nel 2015».

Cosa può succedere al termine della ricerca? Cosa devono aspettarsi le persone?
«Credo che in tutti i casi questo studio avrà reso un buon servizio alla scienza, alle persone con SM e alla comunità di chi si occupa delle persone con SM in tutto il mondo. Qualunque sarà il risultato che otterremo, anche fosse negativo, avremo dato una risposta attraverso un trial che pensiamo sarà autorevole perché disegnato con criteri di assoluto rigore scientifico. Se non riuscissimo a dimostrare l’efficacia di questo trattamento, avremo comunque dato risposte importanti, utili almeno per evitare che le personesi lascino più abbindolare da eventuali millantatori che promettessero miracoli non realizzabili».

Qual è, invece, la migliore delle ipotesi?
«La speranza, naturalmente, è che i risultati siano positivi. Uno studio come il nostro non ha la possibilità di dimostrare che le staminali riparino il danno subito. Non perché le staminali mesenchimali non abbiano la teorica possibilità di svolgere una funzione di riparazione, anzi speriamo che ci riescano. Ma per dimostrare un’azione riparatrice dei tessuti danneggiati avremmo dovuto includere un numero molto maggiore di pazienti, probabilmente vicino al migliaio. Lo studio sarebbe dovuto durare 3-5 anni, il tempo minimo necessario per dimostrare in un trial clinico la capacità riparativa di una terapia in persone con SM».

Dunque, dove potrà portare il possibile successo del vostro studio?
«Se riusciremo a dimostrare che le staminali mesenchimali sono in grado di spegnere l’infiammazione, questa sarà la prima dimostrazione biologica, quella che in ricerca si chiama “proof of concept”, la prova di concetto, che la terapia con staminali funziona nella persona con SM. Se poi riuscissimo ad avere qualche dato, anche preliminare della loro azione riparativa, allora ci sarebbe la possibilità di effettuare uno studio più ampio e risolutivo. Su queste basi ci sarebbe la possibilità di chiedere l’intervento delle agenzie finanziatrici, degli stessi Governi europei, perché sostengano uno studio di fase III per stabilire in modo definitivo se la staminale mesenchimale genera riparazione del tessuto nervoso danneggiato».

Quale tipo di miglioramento potrebbe portare questa possibile terapia rispetto alle attuali?
«Credo che non si possa immaginare un futuro per le staminali come cellule che producono solo immuno-modulazione. Per questa funzione abbiamo già molti farmaci, più o meno efficaci. L’ambizione è piuttosto quella di dimostrare che le staminali mesenchimali possono anche proteggere i tessuti e promuovere la riparazione dando una risposta a tutte le persone con una malattia progressiva».

Sarà una risposta per tutti?
«È presto per dirlo. Si può immaginare che il trattamento non possa essere utilizzato in modo indiscriminato per tutti, ma debba essere rivolto alle persone la cui malattia abbia un decorso particolarmente aggressivo e non controllato dai farmaci».

Le terapie con staminali fino a che punto potrebbero essere efficaci?
«Mi piace immaginare questa terapia come una sostanza che viene versata per spegnere l’incendio, cioè l’infiammazione, che sta bruciando gli alberi, ossia i neuroni, di un bosco. È ovvio che il trattamento potrà essere efficace quando ancora il bosco sta bruciando. L’obiettivo sarebbe quindi quello di spegnere le fiamme e di favorire la sopravvivenza degli alberi/neuroni che non sono ancora bruciati, magari permettendo loro di sopravvivere e possibilmente di rigermogliare. Purtroppo, è altrettanto ovvio che non potranno mai servire a rigenerare quegli “alberi-neuroni” che fossero ormai del tutto bruciati. È una visione prometeica, ingenua, ingannevole pensare che ci siano trattamenti in grado di rigenerare un tessuto che è stato irreversibilmente danneggiato».

Giuseppe Gazzola