25 Giugno

Trattamento, terapie e gestione della malattia

Revisione sull’efficacia, sicurezza e tollerabilità della Teriflunomide nella SM
Questa è una revisione sull’efficacia, sicurezza e tollerabilità della Teriflunomide (Aubagio®),una terapia orale nuova che si somministra una volta al giorno e recentemente approvata per il trattamento della sclerosi multipla recidivante remittente (SM RR). La teriflunomide ha dimostrato la sua efficacia sia sugli obiettivi clinici che di risonanza magnetica in uno studio di fase III, insieme nel complesso con profili favorevoli di sicurezza e tollerabilità, sostenuti da risultati sia dello studio centrale che di studi di estensione a lungo termine. Nonostante la sua modalità di azione terapeutica non sia pienamente chiarita, studi emergenti suggeriscono che possa avere un certo numero di effetti benefici che modulano il sistema immunitario.

Dal punto di vista biochimico, la teriflunomide ha una capacità consolidata di limitare la sintesi de novo delle pirimidine, in quanto inibitore specifico, non-competitivo e reversibile di un enzima espresso nei mitocondri (la diidroorotato deidrogenasi). Questa inibizione della sintesi delle pirimidine determina un effetto citostatico, che influisce in modo significativo sull’espansione proliferativa di linfociti. Come risultato atteso ci si aspetta una riduzione del contributo putativo delle cellule B e T attivate sull’attività di malattia della SM. La teriflunomide, presa a dosaggi  di 7 o 14 mg, raggiunge le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario dopo circa tre mesi di somministrazione regolare e ha un’ emivita media relativamente lunga stimata tra i 18 e i 19 giorni. I dati di efficacia ottenuti negli studi clinici di fase II e fase III nella SM, indicano la capacità della teriflunomide di ridurre le ricadute e di limitare (confermato a 12 settimane) la progressione sostenuta della disabilità rispetto al placebo nelle persone con forme recidivanti di SM. In generale, la teriflunomide è risultata ben tollerata con un profilo di sicurezza favorevole, anche in studi di fase II quando veniva utilizzata come terapia aggiuntiva in combinazione con interferone beta o glatiramer acetato. I tassi di infezioni gravi erano bassi (2,5%) e non sono state osservate differenze tra i gruppi, compreso il placebo, inoltre  non è stata osservata alcuna infezione opportunistica. Si è osservata una diminuzione della conta di linfociti e neutrofili circolanti fino a circa il 15%, mentre i conteggi medi assoluti sono rimasti nel range di normalità. Neoplasie sia benigni che malignie si sono verificate raramente (0,5%). In oltre 2400 persone trattate con esposizioni cumulative di trattamento pari a oltre 1200 soggetti per anno in ogni coorte di dosaggio (7 mg o 14 mg), gli eventi avversi più comunemente riportati e attribuiti alla teriflunomide, hanno incluso: sintomi gastrointestinali (nausea e diarrea, generalmente lievi-moderate e risolte entro tre mesi dall'inizio del trattamento), diradamento dei capelli, alterazioni degli enzimi epatici (principalmente con alanina aminotransferasi, ALT elevata) e mal di testa.

Un effetto collaterale relativamente comune del trattamento con teriflunomide è l'aumento transitorio e asintomatico dei livelli ematici di enzimi epatici (principalmente ALT). Il trattamento con teriflunomide presenta un potenziale teratogeno documentato e nel corso degli studi clinici sono stati implementati i requisiti per una contraccezione affidabile e la stessa raccomandazione è stata estesa in uso post-marketing. Alla settimana 108, l’insieme dei dati indica un aumento della  pressione sanguigna diastolica di piccola entità e ancora di più nella pressione sanguigna sistolica, nelle  persone trattate con teriflunomide rispetto a quelle trattate con placebo. Nessuno degli aumenti di pressione sanguigna ha portato all’interruzione della terapia.
Teriflunomide (Aubagio) for the treatment of MS. Bar-Or A.Exp Neurol. 2014 Jun 10. pii: S0014-4886(14)00192-7. doi: 10.1016/j.expneurol.2014.06.005. [Epub ahead of print]

Diagnosi, monitoraggio e biomarcatori

Composizione delle lipoproteine sieriche e dei livelli di vitamina D nelle CIS
Questo studio prospettico, multicentrico, longitudinale, osservazionale, si è proposto di determinare se gli effetti negativi della lipoproteina del colesterolo (LDL-C) e del colesterolo totale (TC) nella progressione delle sindromi clinicamente isolate (CIS) sono associate con una diminuzione della vitamina D. Inoltre, hanno analizzato come definire meglio i meccanismi che mediano l’interdipendenza tra vitamina D e metabolismo del colesterolo, valutando il ruolo di: lipoproteine, apolipoproteine, composizione in acidi grassi dell’estere del colesterolo, e fattori genetici. Lo studio ha arruolato persone con CIS entro quattro mesi dalla manifestazione clinica con le seguenti caratteristiche: età tra 18-55 anni, punteggio EDSS (Expanded Disability Status Scale) 3.5,  presenza di bande oligoclonali nel liquor ottenuto alla visita di screening prima del trattamento con steroidi, e  presenza di lesioni iperintense pesate in T2 alla risonanza magnetica (RM). Le analisi cliniche e di RM (compreso il tempo per arrivare alla diagnosi di SM clinicamente definita, misure di progressione di disabilità e le scansioni RM volumetriche) sono state ottenute longitudinalmente. Valutazioni RM sono state ottenute al basale e a 6, 12, e 24 mesi. Valutazioni cliniche sono state eseguite utilizzando l'EDSS. Inoltre sono state valutate le informazioni demografiche e cliniche, la storia medica relativa all’uso di statine e farmaci per la tiroide, altezza e peso, e profilo lipidico non a digiuno dei valori di laboratorio: HDL-C, LDL-C, trigliceridi e TC.. Nessuna delle persone stava utilizzando statine. Cromatografia tandem liquida-spettrometria di massa (LC-MS/MS) è stata utilizzata per misurare i metaboliti della vitamina D: 25 idrossi vitamina D3 (25 (OH) D3), 1,25 diidrossi vitamina D3 (1,25 (OH) 2 D3) e 24,25 diidrossi-vitamina D3 (24,25 (OH) 2 D3). Una vasta gamma di biomarcatori del metabolismo del colesterolo è stata associata con  i livelli di 25 (OH) D3. Gli autori hanno trovato che livelli di HDL-C e LDL-C  più elevati erano stati associati con livelli più alti di 25 (OH) D3 e 1,25 (OH) 2 D3. Questi risultati escludono la possibilità che una diminuzione di vitamina D possa mediare gli effetti negativi di un aumento dei biomarcatori di colesterolo sui risultati di risonanza magnetica nelle CIS. Hanno anche scoperto che le variazioni genetiche della reduttasi 7-deidrocolesterolo (rs1790349 DHC7R), della lipasi endoteliale (rs4939883 LIPG) e della proproteina convertasi subtilisina/kexin tipo 9 (PCSK9 rs11206510) sono stati associati con i livelli di 25 (OH) D3. Ciò suggerisce che integrare (?)il colesterolo potrebbe essere un fattore determinante dei livelli di vitamina D in vivo. Tuttavia, questi risultati devono essere confermati in studi più ampi.
Serum lipoprotein composition and vitamin D metabolite levels in clinically isolated syndromes.
Browne RW, Weinstock-Guttman B.J  Steroid Biochem Mol Biol. 2014 Jun 17. pii: S0960-0760(14)00121-6. doi: 10.1016/j.jsbmb.2014.06.007. [Epub ahead of print]

Trattamento, terapie e gestione della malattia

Revisione degli effetti terapeutici del glatimer acetato nella SM
Questa articolo ha revisionato la storia del glatimer acetate (GA) dalla sua scoperta a oggi. Il GA è il primo agente terapeutico, e finora l'unico, ad avere un copolimero come suo principio attivo. Si è visto che il GA, alla dose sottocutanea di 20mg, modifica la storia naturale della SM recidivante remittente (SMRR) riducendo il tasso di ricadute che determinano la disabilità. Queste evidenze sono confermate dai risultati di  risonanza magnetica (RM) di diversi centri clinici ed è, attualmente, uno dei trattamenti di prima linea più ampiamente prescritto per la SMRR. Tuttavia, negli ultimi quattro decenni, i risultati ottenuti da sistemi multipli in vitro e in vivo hanno chiarito il meccanismo d'azione immunologico di GA. Inoltre, studi recenti hanno mostrato che il trattamento con GA determina un effetto sulla riparazione neuroprotettiva nel sistema nervoso centrale (SNC). GA induce un ampio effetto immunomodulante sul sistema immunitario. Il primo passo fondamentale è l'associazione di GA con le molecole del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe II. Questo legame competitivo per le molecole di istocompatibilità può impedire la presentazione di altri antigeni e ostacolare la loro attivazione delle cellule T. Diversi gruppi di ricercatori hanno dimostrato che GA induce alterazioni generalizzate di vari tipi di cellule che presentano l’antigene, come le cellule dendritiche e i monociti, affinché stimolino risposte anti-infiammatorie protettive. Infatti, le cellule dendritiche di persone con SM trattate con GA producono meno TNF-α, e IL-12 e più IL-10, rispetto a quelle di persone con SM non trattate. GA induce un ampio effetto inibitorio sulla reattività dei monociti, e promuove lo sviluppo di monociti di tipo anti-infiammatorio II  caratterizzati da un aumento della secrezione di IL-10 e TGF-β, come anche da una diminuzione della produzione di IL-12 e TNF. Molti studi attribuiscono come meccanismo primario dell'attività di GA la sua capacità di spostare la risposta delle cellule T da pro-infiammatoria a anti-infiammatoria. Uno spostamento da un profilo di citochine proinfiammatorie Th1 verso un profilo antinfiammatorio Th2 è stata osservata anche in persone con SM trattate con GA, indicando che tali cellule sono coinvolte nell'effetto terapeutico di GA nella SM.

Il trattamento con GA genera un ampio effetto immunomodulante su vari tipi di cellule del sistema immunitario. Questo include una competizione per il legame di cellule presentanti l'antigene, guidando le cellule dendritiche, i monociti e le cellule B verso risposte anti-infiammatorie, l’ induzione di cellule Th2/3 e di cellule T-regolatorie e cellule down-regolatorie sia Th1 che Th-17. Le cellule immunitarie indotte da GA raggiungono l'organo infiammato e secernono in situ citochine antinfiammatorie mitigando i processi patologici. E 'stato dimostrato che GA ha effetti neuroprotettivi nella SM e nel suo modello sperimentale, L’ EAE. La prima indicazione dell’attività neuroprotettiva del farmaco è stata la capacità di GA di indurre le cellule a secernere il fattore neurotrofico BDNF. I membri della famiglia delle neurotrofine come BDNF, NT-3 e NT-4 sono importanti regolatori della funzione neuronale e della sopravvivenza cellulare. E’ stato dimostrato che possono promuovere la crescita assonale, la rimielinizzazione e la rigenerazione.

Inoltre, il trattamento con GA accelera la mielinogenesi postnatale nel sistema nervoso in via di sviluppo in condizioni non patologiche e questo supporta l'idea che lo sviluppo e il processo di riparazione del sistema nervoso centrale possa essere regolato dalla terapia con questo farmaco.
A critical review of the fundamental therapeutic effects of glatiramer acetate.
Aharoni R. Autoimmun. 2014 Jun 13. pii: S0896-8411(14)00094-8. doi: 10.1016/j.jaut.2014.05.005. [Epub ahead of print]

17 Giugno

Diagnosi, monitoraggio e biomarcatori

Atrofia del corpo calloso e atrofia della sostanza grigia nelle persone con SM
Il corpo calloso rappresenta una regione della sostanza bianca interessante da studiare per capire la SM. In questo studio, gli autori hanno descritto un nuovo metodo per valutare l’atrofia del corpo calloso con risonanza magnetica a 3 Tesla e caratterizzare la sua relazione con l’atrofia cerebrale globale. Sono state incluse nello studio 38 persone son SM recidivante remittente (SMRR) e 21 controlli sani . Tra le persone con SM arruolate, 16 erano trattate con glatimer acetato, 16 con interferone beta e 6 non ricevevano alcuna terapia modificante la malattia. Tutti i soggetti sono stati sottoposti al test “25 foot timed walk”, ad analisi cliniche, valutazione con EDSS e risonanza magnetica (RM) a 3 Tesla. Tutti le immagini di RM sono state acquisite senza conoscere il gruppo di assegnazione o informazioni cliniche delle persone analizzate. L’Area del Corpo Calloso (CCA) è stata ottenuta da immagini MDEFT (Coronal 3-D modified driven equilibrium Fourier transform) utilizzando il software Jim. Il volume delle lesioni FLAIR (FLV) dell’intero cervello è stata ottenuta con un metodo semi-automatico. L’area del corpo calloso è risultata minore nei soggetti con SM rispetto ai controlli L’effetto osservato su CCA è stato il maggiore rispetto a qualsiasi altra misura di atrofia globale. Così, in persone con SMRR, il corpo calloso ha mostrato un’ atrofia selettiva sproporzionata rispetto a misure cerebrali globali. La CCA non correlava con la frazione parenchimale cerebrale, la frazione di sostanza grigia, o la frazione di sostanza bianca, nei soggetti di controllo. CCA correlava con la frazione parenchimale cerebrale (r = 0,55, p <.001) e la frazione di sostanza grigia (r = 0,45, p = .005), ma non con la frazione di sostanza bianca (r = 0,18, p = 0,29) nei soggetti con SM. E’ stata rilevata una correlazione inversa tra CCA e FLV, indicando una relazione tra lesioni della sostanza bianca la degenerazione del corpo calloso. C’era una correlazione tra CCA con punteggio EDSS. Tra le misure volumetriche di atrofia solo la frazione parenchimale cerebrale correlava con EDSS. CCA non correlava con la durata di malattia  né con il  test 25 foot timed walk nei soggetti con SM. Studi futuri potranno indagare il rapporto tra CCA e volume della sostanza grigia regionale (profonda e corticale) inoltre l’ aggiunta di test cognitivi sarebbe importante per rafforzare ulteriormente questi risultati.
Corpus callosum atrophy correlates with gray matter atrophy in patients with MS. Klawiter EC, Ceccarelli A. J Neuroimaging. 2014 May 9. doi: 10.1111/jon.12124. [Epub ahead of print]

Trattamento, terapie e gestione della malattia

Valutazione dell’efficacia e sicurezza dell’alemtuzumab in persone con SMRR
Questo studio di coorte osservazionale si è proposto di valutare l’efficacia e la sicurezza dell’alemtuzumab in persone con SMRR su un lungo periodo di tempo. Gli autori riassumono i dati dal 1999 al 2012 relativi al trattamento con alemtuzumab della SMRR in due studi condotti in cieco con il 100% di follow-up. Tutte le persone con SMRR (n = 87) sono state seguite con due studi in aperto a singolo braccio, di cui sono stati riportati i primi risultati: 67 nel trial 'CAMMS224' (1999-2010) e 20 nel trial ‘SM3' (2005-2008). Le persone sono state osservate trimestralmente per i due anni dopo ogni ciclo di alemtuzumab, semestralmente nel corso dei successivi due anni, almeno una volta all’anno successivamente ed entro una settimana in caso di segnalazione nuovi sintomi.

La disabilità è stata valuta con la scala EDSS. Ad ogni visita sono stati eseguiti esami di laboratorio tra cui emocromo, sottopopolazioni linfocitarie, test di funzionalità tiroidea, anticorpi anti-nucleari (ANA) e autoanticorpi antitiroidei perossidasi. Due cicli di alemtuzumab sono stati somministrati a 12 mesi di distanza; ulteriori cicli sono stati offerti se si verificavano ricadute.

Alemtuzumab è stato somministrato per infusione endovenosa per cinque giorni consecutivi al basale e per tre giorni consecutivi per i cicli successivi. I sintomi legati alle infusioni associati sono stati ridotti dal pretrattamento con corticosteroidi; la maggior parte delle persone ha anche richiesto l’utilizzo di antistaminici e paracetamolo. I pazienti nel trial SM3 hanno anche ricevuto una variante biologicamente inerte di alemtuzumab, che ha impedito anticorpi anti-alemtuzumab. I pazienti hanno ricevuto nessun altra terapia modificante la malattia. Totale follow-up all'ultimo registrata EDSS era 559 pazienti-anno, e 624 pazienti-anno per ultima visita clinica. Le persone non hanno ricevuto altre terapie modificante la malattia. Il totale di persone  al follow-up con registrata EDSS era di 559 all’anno, e 624 per-anno all’ ultima visita clinica.

La maggior parte delle persone (45, 52%) ha ricevuto solo i due cicli previsti di alemtuzumab, a 12 mesi di distanza. Ulteriori cicli sono stati offerti se si verificava una recidiva: 31 persone (36%) ne hanno ricevuto tre; sette soggetti (8%) quattro; e uno cinque cicli. Tre persone (4%) hanno ricevuto un solo ciclo di trattamento: una persona ha sviluppato la sindrome di Goodpasture ed gli è stato consigliato di non continuare il trattamento; due hanno rifiutato ulteriori cicli di trattamento. Il tasso annualizzato medio di ricaduta dopo alemtuzumab, registrato in modo prospettico su tutto il follow-up, è stato  di 0,16 (SD 0,26) rispetto a 1,78 (SD 0,82), valutato retrospettivamente, per i due anni di pretrattamento. Una malattia autoimmune clinica si è sviluppata in 41 persone (48%, omettendo un soggetto con patologia tiroidea preesistente); altre 12 persone (14%) hanno sviluppato nuovi autoanticorpi con nessuna evidenza di malattia clinica associata. Ciò è avvenuto in un tempo medio di 32 mesi dopo il primo trattamento e di 16 mesi dall'ultimo trattamento. Si è sviluppata un’autoimmunità tiroidea in 35 su 86 persone(41%), di cui 22 su 35 (63%) hanno avuto ipertiroidismo (malattia di Graves ); un soggetto ha avuto una tiroidite transitoria, e 12 (34%) hanno sviluppato ipotiroidismo primario con anticorpi antitiroidei perossidasi positivi. La maggior parte dei pazienti sono stati trattati con terapia medica; per tre con malattia di Graves è stato necessario un trattamento con radio-iodio. Tre persone (3.5%) hanno sviluppato porpora trombocitopenica immune . Non ci sono state infezioni gravi che hanno richiesto il ricovero in ospedale. Non sono stati osservati tumori. Il numero di monociti è stato recuperato rapidamente, mentre le cellule T si sono ricostituite lentamente dopo il trattamento con  alemtuzumab.
Alemtuzumab treatment of MS: long-term safety and efficacy. Tuohy O, Costelloe L.. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014 May 21. pii: jnnp-2014-307721. doi: 10.1136/jnnp-2014-307721. [Epub ahead of print]

Neurobiologia e immunologia

Localizzazione di proteine citrullinate nei tessuti cerebrali di persone con SM
La citrullinazione è un processo in cui i residui di arginina di una proteina vengono sostituiti da un amminoacido atipico, la citrullina, ed è un fenomeno costante nei siti infiammatori. C'è una crescente evidenza che la citrullinazione possa svolgere un ruolo importante nella patogenesi della SM. Infatti  un eccesso di citrullinazione è stata riportato nel sistema nervoso centrale (SNC) in tessuti cerebrali SM post-mortem. Analizzando la proteina mielinica basica (MBP), isolata dalla sostanza bianca che appare normale di persone con SM e da controlli, e frazionamento dei campioni con cromatografia su colonna, studi precedenti hanno dimostrato che il 18% delle MBP era citrullinata nei tessuti di controlli rispetto al 45% delle MBP nelle persone con SM. Dal momento che la citrullinazione altera la carica della proteina, la struttura proteica della MBP citrullinata diventa parzialmente aperta e la sua interazione con i fosfolipidi è indebolita, con conseguente guaine mieliniche che non sono così strettamente impacchettate come nella mielina normale. Lo studio ha esaminato la localizzazione immunoistochimica delle proteine citrullinate in tessuti cerebrali post-mortem di persone con SM e di controllo sani. Sono stati analizzati 19 blocchi di tessuto autoptico congelato derivato da 12 casi di sclerosi multipla secondariamente progressiva (SPSM) confermati clinicamente e neuropatologicamente, insieme a nove blocchi derivati da sei casi di controllo normali. Lo studio ha confermato la presenza di  proteine citrullinate mediante la tecnica Western blotting, nonché l’ espressione dell’ mRNA di PAD2 nel sistema nervoso centrale con tecniche di PCR quantitativa Espressione dell’ mRNA di PAD2 è stata esaminata anche in studi in vitro in astrociti umani primari, in una linea di cellule microgliali umane fetali e in una linea di cellule endoteliali  di cervello umano. Usando queste tecniche, gli autori hanno dimostrato che l'aumento di citrullinazione è presente sia in aree con demielinizzazione in corso che con perdita di mielina, in lesioni SM attive o cronicamente attive. È interessante notare che, dove c'era una perdita di mielina completa, erano assenti proteine citrullinate. Bassi livelli di proteine citrullinate sono stati osservate nella sostanza bianca che appare normale dei soggetti SM e nella sostanza bianca dei controlli. Analisi di Western blot di tessuto cerebrale di queste persone con SM hanno confermato che, oltre a MBP, anche la proteina fibrillare acida della glia, GFAP, era la principale proteina citrullinata nel SNC, e la quantità di citrullinazione risultava aumentata nella malattia attiva, indicando un ruolo nella patogenesi della SM. I dati presentati supportano l'ipotesi che il processo di deaminizazione è importante nella patogenesi della SM, sia in termini di citrullinazione di MBP precedente alla demielinizzazione e citrullinazione di GFAP e dei suoi possibili effetti sulle funzioni  degli astrociti. Futuri studi verteranno sui fattori che aumentano l'attività di PAD2 negli astrociti in vitro, in modo da fornire una migliore comprensione dei meccanismi alla base della maggiore citrullinazione di GFAP e MBP osservata nel cervello di persone con SM.
Localisation of citrullinated proteins in normal appearing white matter and lesions in the central nervous system in MS. Bradford CM, Ramos I. J Neuroimmunol. 2014 May 27. pii: S0165-5728(14)00149-0. doi: 10.1016/j.jneuroim.2014.05.007. [Epub ahead of print]

10 Giugno

Diagnosi, monitoraggio e biomarcatori

Relazione tra spessore dello strato delle fibre nervose retiniche e danno della sostanza bianca nella SM
Lo scopo di questo studio è stato quello di analizzare l’associazione dello spessore dello strato delle fibre nervose retiniche con il danno della sostanza bianca attraverso l’imaging a tensore di diffusore(DTI). Gli autori hanno coinvolto nello studio 44 persone con sclerosi multipla (SM): 12 senza neurite ottica (NO), 14 con storia di NO unilaterale e 18 con storia di NO bilaterale. La disabilità neurologica è stata valutata secondo la scala EDSS (Expanded Disability Status Scale), inoltre,un gruppo sano di controllo (n = 30) è stato sottoposto allo stesso protocollo di misurazione. I dati DTI sono stati acquisiti con uno scanner 3 Tesla ed è stata effettuata la tomografia a coerenza ottica (OCT). L’analisi di statistica spaziale Tract-base (TBSS) ha evidenziato una significativa correlazione positiva tra lo spessore dello strato delle fibre nervose retiniche (RNFL) e l’anisotropia frazionaria (FA) lungo la radiazione ottica, ma anche al di là di questa regione. L'analisi di correlazione tra RNFL ei parametri DTI all'interno della radiazione ottica, corpo calloso centrale e tutto lo scheletro (includendo ed escludendo queste due regioni) ha confermato i risultati TBSS in persone con SM. Nessuna correlazione è stata trovata tra RNFL e FA nel gruppo di controllo sia nel TBSS che nell'analisi regionale. I risultati hanno mostrato una correlazione significativa dello spessore dello strato delle fibre nervose retiniche con tratti di sostanza bianca funzionalmente separati dal sistema visivo e una buona correlazione tra spessore dello strato delle fibre nervose retiniche e anisotropia frazionaria all'interno della radiazione ottica solo nel gruppo di persone con SM.
Retinal nerve fibre layer thickness correlates with brain white matter damage in multiple sclerosis
Scheel M, Finle C.: Mult Scler. 2014 May 19. pii: 1352458514535128. [Epub ahead of print]

Diagnosi, monitoraggio e biomarcatori

Variazioni del sistema surrenale ipotalamico-ipofisario in persone con SM
In studi precedenti, gli autori avevano mostrato un’iperattività del sistema surrenale ipotalamo-ipofisario (HPA) in persone con sclerosi multipla (SM), che era stata significativamente correlata con il decorso clinico della malattia, con variazioni più lievi nella SM recidivante remittente (SMRR) e più pronunciate nella SM primariamente progressiva (SMPP), rispetto ai controlli sani (vedi Tipi di SM). In questo studio, gli stessi autori hanno voluto determinare l'evoluzione longitudinale dell’attività del sistema HPA in persone con SM.  Le persone partecipanti allo studio erano non trattate o nuove alle terapie modificanti la malattia (immunomodulanti o immunosoppressive) quando sono state sottoposte alla valutazione di base. I test neuroendocrini sono stati eseguiti su una base ambulatoriale. Le persone sono state clinicamente esaminate per escludere malattie acute e ricadute SM, e la compromissione neurologica è stata valutata utilizzando la scala dello stato di disabilità EDSS; sono stati eseguiti esami ematochimici come per esempio emocromo, CRP, TSH e ormoni tiroidei liberi, e esame delle urine. Le persone con risultati normali sono stati sottoposte, due giorni dopo, al test combinato desametasone / CRH. Sessanta persone che avevano subito il test combinato hanno accettato, almeno 12 mesi prima, di ripetere il test. Al basale, 53 persone avevano una forma di SMRR, cinque SMSP e due SMPP. Le concentrazioni ormonali sono state determinate utilizzando metodi radio-immunoenzimatici commerciali. Nelle persone non trattate, la maggior parte degli indicatori di rilascio di cortisolo era aumentata dal basale al follow-up; al contrario, la maggior parte degli indicatori di curva ACTH era inferiore al follow-up rispetto al basale. Le persone che hanno ricevuto terapie immunomodulanti o immunosoppressorie hanno mostrato piccoli cambiamenti degli indicatori di cortisolo o di ACTH. Anche se il rapporti ACTH / cortisolo risultava lievemente cambiato nella stessa direzione delle persone non trattate, questi cambiamenti erano piccoli.

Questa analisi longitudinale della reattività dell'asse HPA dimostra che, in persone con SM non trattate, la secrezione stimolata di cortisolo aumenta leggermente nel tempo; questa maggiore produzione di cortisolo è mediata da secrezione di ACTH inferiore (anziché superiore); di conseguenza, il rapporto di ACTH/cortisolo cambia maggiormente tra il basale e il follow-up. In contrasto con l'aumento spontaneo, le persone con SM trattate tendevano ad avere indici di cortisolo più bassi, mentre ACTH rimaneva pressoché invariato.

Una conclusione generale che si può trarre è che la de-regolazione HPA è un indicatore di stato piuttosto che una caratteristica delle persone con SM. L’ ipercortisolismo potrebbe desensibilizzare il sistema immunitario per gli effetti immunoregolatori dei corticosteroidi endogeni e potrebbe quindi compromettere la capacità del corpo di limitare l'autoimmunità. Inoltre, elevate concentrazioni di glucocorticoidi potrebbero contribuire alla neurodegenerazione. Bisogna però tenere conto che, future correlazioni con l’evoluzione clinica non possono essere confermate da questo  campione di studio limitato per numerosità

Hypothalamo-pituitary-adrenal axis activity evolves differentially in untreated versus treated multiple sclerosis. Kümpfel T, Schwan M.Psychoneuroendocrinology. 2014 Jul;45:87-95. doi: 10.1016/j.psyneuen.2014.03.012. Epub 2014 Apr 2.

Diagnosi, monitoraggio e biomarcatori

Deficit cognitivo e disfunzioni della sostanza bianca nella SMSP
In questo studio è stata analizzata l’associazione tra deficit cognitivo e disfunzioni della sostanza bianca in persone con SM secondariamente progressiva (SMSP) utilizzando la tecnica di risonanza magnetica DTI. Gli autori hanno ipotizzato che le persone con SMSP con deficit che ricoprono più aree cognitive dovrebbero mostrare disfunzioni estese della sostanza bianca non limitate ai tratti implicati nella cognizione, come il cingolo e il corpo calloso (CC). È stata effettuata una batteria di test cognitivi standard, che consistevano in 7 test neuropsicologici: Paced Auditory Serial Addition Test (memoria di lavoro), Symbol Digit Modalities Test (velocità di elaborazione), la seconda edizione del California Verbal Learning Test (memoria verbale), Brief Visuospatial Memory Test Revised (memoria visuo-spaziale), Delis-Kaplan Executive Function System (funzione esecutiva), Controlled Word Association Test (fluenza verbale),e Judgement of Line Orientation (percezione visuo-spaziale). Le persone che avevano due o più test positivi sono state definite avere un deterioramento cognitivo. I punteggi del Beck Depression Inventory sono stati valutati anche per verificare l'associazione tra depressione e deficit cognitivo nelle persone con sclerosi multipla. Sono state effettuate scansioni di risonanza magnetica con uno scanner a 3 Tesla e sono state acquisite le seguenti sequenze: 1) T1-3D; 2) proton density/T2; 3) DTI. Delle 45 persone con SMSP prospetticamente arruolati, 25 (55,6%) sono stati classificati come cognitivamente deteriorati, in particolare coloro che presentavano deficit cognitivi avevano: una riduzione significativa del volume normalizzato globale della sostanza grigia (GM) e del volume normalizzato globale della sostanza bianca (WM); un aumento significativo del volume normalizzato delle lesioni pesate in T2-della WML e del volume delle lesioni pesate in T1 della WM;  una riduzione significativa dell’anisotropia frazionaria (FA) dello scheletro WM rispetto alle persone senza disfunzioni cognitive.

Le persone con deficit cognitivi avevano valori FA significativamente più bassi, rispetto alle persone senza disfunzioni in oltre il 50% dei voxel all'interno di tutti i principali tratti di sostanza bianca. I tratti di sostanza bianca più ampiamente colpiti sono stati la radiazione posteriore sinistra del talamo (100,0%), il corpo calloso (97,8%), lo strato sagittale destro (97,5%), e la radiazione talamica posteriore destra (96,1%), e lo strato sagittale sinistro (95,4%). Solo un'altra regione (lemnisco mediale destro) aveva più del 90% di alterazioni (90,8%).

Questi risultati dimostrano che, sebbene la disfunzione della sostanza bianca è prevalentemente generalizzata rispetto allo stato cognitivo, un coinvolgimento preferenziale di specifici tratti della sostanza bianca è evidente.

L'analisi multivariata dei fattori che predicono lo stato cognitivo ha dimostrato che solo FA dello scheletro WM era significativa. Lo studio ha dimostrato che, nella malattia avanzata caratterizzata dalla forma SMSP, la disfunzione cognitiva a dominio multiplo è il risultato di lesioni diffuse nella sostanza bianca con predilezioni regionali presenti nel CC, nella radiazione posteriore del talamo, e nello strato sagittale. Di queste tre regioni, solo il CC è tradizionalmente associato alla cognizione, ma le radiazioni talamiche sono implicate in una vasta gamma di compiti cognitivi.
Extensive white matter dysfunction in cognitively impaired patients with secondary-progressive MS
Francis PL, Chia TL. AJNR Am J Neuroradiol. 2014 May 15. [Epub ahead of print]