«Come dice l’Agenda della ricerca della Sclerosi Multipla che le associazioni SM del mondo condividono – afferma Stefano Pluchino, professore di Neuroimmunologia Rigenerativa presso il Dipartimento di Scienze Neurologiche dell’Università di Cambridge in Gran Bretagna – e come vuole anche il titolo del Congresso Scientifico Annuale FISM 2022, le prossime sfide per vincere la sclerosi multipla progressiva saranno basate su una forte condivisione con i principali attori impegnati nel combattere altre malattie neurodegenerative, e su una attenzione particolare all’essere umano in quanto tale.

È un momento storico senza precedenti ed una sfida epocale, che possiamo vincere insieme poiché le tecnologie che abbiamo a disposizione ci permettono di accedere a conoscenze nuove e dettagliate mai possedute fino ad ora. La sfida nella sfida sarà di riuscire ad interpretare e posizionare adeguatamente queste nuove conoscenze.

Da soli abbiamo capacità limitate, ma facendo gruppo e creando gruppi trasversali interdisciplinari, proprio per favorire le connessioni prima citate, sono convinto che riusciremo a realizzare l’Agenda della ricerca della SM, a fermare la progressione e la neurodegenerazione, a ristabilire la funzione cerebrale delle persone con sclerosi multipla, a mettere la parola fine alla storia della SM.

Uniti, insieme con gli esperti di altre malattie neurodegenerative, per condividere le conoscenze sui meccanismi responsabili della neurodegenerazione, per capire fino a che punto possiamo rallentare la progressiva perdita di resilienza alla malattia, per identificare quanto ‘confondente’ é il processo di invecchiamento cerebrale, e in ultimo per provare ad individuare i trattamenti più adeguati per proteggere il sistema nervoso e garantire una riserva neurologica adeguata».

È questa la sintesi della Lettura Magistrale con cui il Professor Pluchino ha raccontato, al Congresso FISM, l’innovativo quadro generale di riferimento, il valore e gli aspetti promettenti del percorso di ricerca che ha meritato il Premio Rita Levi Montalcini 2022 al Dottor Luca Peruzzotti-Jametti, impegnato sin dal 2013 nel Laboratorio di Neuroimmunologia Rigenerativa guidato dallo stesso Pluchino.

Proviamo ad approfondirne alcuni aspetti preziosi e, a tratti, visionari, per capire lo stato delle cose di oggi e il futuro che ci aspetta.

Gli “Atlanti umani” e le malattie neurologiche: le conquiste dell’analisi a singole cellule

Viviamo un’epoca unica - ha raccontato il Professor Pluchino - in cui industria e grandi finanziatori privati e pubblici stanno investendo capitali ingenti per costituire quelli che si chiamano “Atlanti Umani” (Human Atlases) di dati e conoscenze biologiche, genetiche e così via.

Questi Atlanti rappresentano una sorta di mappa di riferimento 2.0 ad altissima risoluzione per organi e tessuti, cervello compreso. Sia in condizioni di sviluppo, che di invecchiamento fisiologico, che di malattia. Abbiamo l’opportunità di connettere gli studi sulla sclerosi multipla progressiva con le priorità di questa ricerca ad altissima risoluzione, con la speranza di riuscire ad arrivare ad una comprensione dei processi di malattia che sinora non era mai stata possibile.

«Lo studio autoptico del cervello negli ultimi 5 – 6 anni – ha spiegato Pluchino - ha goduto di una straordinaria evoluzione tecnologica degli approcci di omica che si chiama “analisi sulla singola cellula” (single cell analysis), che consente di studiare da vicino ogni singola cellula all’interno di organi o tessuti, di capirne le caratteristiche molecolari, di evidenziare similarità e differenze tra specie (es tra uomo e altri mammiferi), di identificare caratteristiche che emergono solo in caso di malattia, di anticipare funzioni, di creare ‘interattomi’ (ossia altri atlanti di interazioni tra cellule). È come se sinora avessimo potuto vedere la sclerosi multipla con un telescopio, mentre ora abbiamo un drone che ci consente di atterrare sulla singola cellula del sistema nervoso e di capire che faccia ha, che funzioni potrebbe avere, come evolve durante la malattia, come si parla con altre cellule, etc. Prima avevamo una visione dall’alto della città della sclerosi multipla, senza poter distinguere cosa facevano i singoli componenti: oggi abbiamo l’opportunità di capire chi fa che cosa, quando, come e se quel qualcosa è causa oppure conseguenza dei principali segni di malattia. Tutto questo utilizzando materiale umano, cellule, tessuti, big data. E abbiamo ora la responsabilità, tutti insieme, di contribuire a definire le metodologie di analisi, condivisione, interpretazione e soprattutto validazione della mole infinita di dati disponibili che questi studi stanno generando. Si tratta di informazioni che non sostituiscono tutto quanto fatto fino ad ora, ma lo rendono ancora più interessante da comprendere, da caratterizzare e da raccontare. Una sfida affascinante, che potrà aiutarci tutti a vincere definitivamente la SM in futuro».

La sfida affascinante: mettere a punto modelli umani di sclerosi multipla

Per ‘comprendere’ il valore della immensa quantità dei dati di questi ‘atlanti umani’ c’è bisogno di nuovi modelli e di studi mirati che permettano di verificare le funzioni delle cellule, sia in quanto tali che all’interno di una popolazione eterogenea e dinamica di cellule solo apparentemente simili, che all’interno di un contesto patologico. Per riuscire a capire «un sistema così complesso e sfidante come l’essere umano e il cervello affetto da neurodegenerazione in generale e da sclerosi multipla progressiva in particolare – ha spiegato il Professor Pluchino - dobbiamo andare oltre i ‘modelli animali’ di malattia e iniziare ad ingegnarci per generare nuovi modelli umani (alternativi oppure complementari a quelli animali), che ci permettano di osservare quello che può succedere quando una persona ha la SM progressiva. Nel nostro laboratorio di Neuroimmunologia Rigenerativa, a tal fine, abbiamo sviluppato diversi “sistemi umani”, alcuni più maturi e altri ancora da ottimizzare, che immaginiamo possano rappresentare rappresentano il “link”, il collegamento per aiutarci ad interpretare al meglio i cosiddetti “big data”».

Invecchiamento e mitocondri: due nuove frontiere della ricerca sulla SM progressiva

«Insieme al nostro storico interesse per le terapie avanzate con cellule staminali oppure con esosomi – ha continuato Pluchino - abbiamo iniziato un nuovo filone di ricerca che ha l’ambizione di identificare nuovi meccanismi di malattia utilizzando una versione originale, modificata, della tecnologia degli organoidi tissutali. Essenzialmente abbiamo generato una versione nuova di organoidi cerebrali umani (minibrain), classicamente utilizzati per studiare lo sviluppo del cervello umano in 3 dimensioni a partire da cellule staminali pluripotenti, in cui abbiamo ‘seminato’ quello che riteniamo essere uno dei ‘germi’ che contribuiscono a ridurre la resilienza alla SM. Questi organoidi cerebrali ibridi (hybrid-brain organoids) sono pertanto costituiti da una componente predominante che assomiglia ad un cervello (anzi a una regione specifica del cervello, la corteccia cerebrale) sano, completamente sviluppato, senza alcun tipo di patologia, e una piccola componente di cellule ottenute da pazienti con SM progressiva e riprogrammate in laboratorio in cellule staminali neurali. L’essere ibrido (un po’ corteccia cerebrale sana e un po' cellule staminali neurali da pazienti) e la possibilità di distinguere la componente organoide e le cellule dei pazienti, ci permette di studiare nel tempo le interazioni tra le due parti del minibrain. Tutto ci aspettavamo tranne che nel tempo l’organoide cerebrale iniziasse a mostrare caratteristiche molecolari simili a quelle delle cellule dei pazienti, e ad acquisire una ‘faccia’ che per alcuni aspetti (es rapido invecchiamento) ricorda la SM progressiva. Al di la dello stupore che può destare la descrizione del nostro human hybrid-brain organoid model, parte delle nostre osservazioni sono abbastanza in linea con i risultati di ricerche cliniche internazionali, tra cui una relativamente recente di Olga Ciccarelli a UCL, Londra, che suggeriscono come il cervello di chi riceve diagnosi di SM, anzi già dalla diagnosi di sindrome clinicamente isolata (CIS), sia significativamente più vecchio (anche di diversi anni), del cervello di soggetti di pari età cronologica ma che non hanno la SM. Siamo molto “eccitati” dai dati preliminari che abbiamo ottenuto da questi human hybrid-brain organoids e vogliamo pensare che questo modello umano in 3 dimensioni, ancora in fase molto precoce di sviluppo e caratterizzazione, potrebbe essere uno dei modi originali attraverso cui studiarela perdita progressiva di resilienza alla malattia che caratterizza la SM progressiva».

Un altro spunto innovativo, per certi tratti visionario, della ricerca condotta da Pluchino, dal suo gruppo e dal vincitore del Premio Ritas Levi Montalcini 2022, Luca Peruzzotti-Jametti, riguarda lo studio del metabolismo cellulare e dei mitocondri, che sono la sede delle reazioni di respirazione e la centrale di produzione di energia della cellula.

Rimielinizzazione, protezione e recupero della funzione

Secondo il Prof. Pluchino, è giunto il tempo di cambiare il disegno delle ricerche cliniche per le forme progressive di sclerosi multipla, andando ad esplorare aspetti non analizzati nella ricerca di farmaci per la sclerosi multipla recidivante-remittente, come l’impatto che un trattamento può avere sulla residua neurologica del paziente, non esclusivamente o prevalentemente sulla capacità deambulatoria, ma anche sull’attività cognitiva, sulla memoria o sulle funzioni motorie residue degli arti superiori: «Non è escluso – ha spiegato - che farmaci già in commercio, dentro ricerche disegnate in modo diverso, rivelino un impatto che sinora non si era osservato anche sulle forme progressive», ha spiegato Pluchino.

Su questa idea, insieme alla MS Society del Regno Unito nel 2021 il gruppo di Pluchino insieme ad altri gruppi di ricercatori ha effettuato una revisione delle molecole, anche le cosiddette small molecules, già disponibili e note in letteratura per la loro capacità di agire sulla funzione mitocondriale e sul metabolismo cellulare, in generale pertanto idonee a fornire protezione da danno neurotossico ma senza essere specifiche per un tipo cellulare piuttosto che un altre. «Alcune di queste molecole – ha detto Pluchino - sono state già studiate in trials clinici di fase 2 su sclerosi multipla progressiva. Altre, saranno a brevissimo oggetto di studio all’interno dello studio clinico di fase III OCTOPUS che dovrebbe iniziare a fine estate 2022 e coinvolgere soggetti con forme attive e non attive di SM primaria e secondaria progressiva».

In secondo luogo – ha aggiunto Pluchino – «gli studi in corso stanno evidenziando come sarà molto difficile avere farmaci rimielinizzanti efficaci nei prossimi anni. Oggi possiamo giocare la nostra partita in difesa, “salvando il salvabile” del “bosco che sta bruciando”. Dobbiamo, insomma, trovare trattamenti che proteggano i neuroni, altrimenti destinati a “bruciare”, e individuare trattamenti che aiutino il cervello delle persone con SM progressiva ad aumentare la propria resilienza, la propria resistenza alla malattia e rallentare il loro invecchiamento precoce».

La scienza è affascinante e complessa. Difficile da capire per chi non la frequenti ogni giorno. Una cosa la capiamo tutti, comunque, dopo aver ascoltato Stefano Pluchino: la ricerca sta attraversando frontiere che sino a pochi anni fa nemmeno si vedevano. E sta individuando strade per arrivare a risposte innovative ai problemi sinora insoluti delle forme progressive di SM. Insieme a un vasto gruppo di esperti di diverse patologie neurodegenerative.

Un Premio è responsabilità ed eredità

«Nel 2007 – ha concluso Pluchino – ho ricevuto il Premio Rita Levi Montalcini, a Napoli, direttamente dalle mani di questa incredibile scienziata, Premio Nobel. Di quel giorno ricordo un tumulto di emozioni, tanta commozione, l’eccitazione nell’incontrare per la prima volta Rita, nonostante lei fosse già molto anziana. E poi tanta, tantissima gente. Ero un po’ frastornato, e onestamente stupito di tutta l’attenzione suscitata nella comunità di AISM con la sua Fondazione. Con il tempo e le sfide che la vita personale e la carriera mi hanno un po’ obbligato ad accettare, ho realizzato il senso di quel giorno e di quel premio. Ho sviluppato consapevolezza, senso di responsabilità, riconoscenza e gratitudine nei confronti di chi propose il mio nome, nei confronti di Mario Battaglia e di Paola Zaratin che da sempre sono esempio cristallino di visione e lungimiranza, e nei confronti di FISM che poi ha continuato negli anni a finanziare molti degli studi del mio team.  Oggi sono un uomo e uno scienziato più rigoroso, più consapevole, più attento anche ai processi di condivisione delle conoscenze sulla SM, e mi sento davvero privilegiato a poter essere qui a celebrare uno dei più talentuosi dei miei ragazzi con un’emozione anche più grande di quella provata nel 2007. Inevitabilmente quando si lavora a stretto contatto come in un team e si condividono (relativamente poche) scoperte e (relativamente tante) frustrazioni, si finisce per diventare una famiglia. Così, scherzando (ma non troppo), a Luca che oggi vince il Premio Rita Levi-Montalcini per il 2022, e agli altri membri del mio gruppo, spesso dico che Giovanni (mio figlio) è la mia eredita biologica, ognuno di loro è invece un pezzo della mia eredità scientifica. Ed esattamente come un genitore fa con i propri figli, guardandoli da lontano quando iniziano a camminare nella vita, io mi commuovo di sincero orgoglio, quando a fronte di vicende famigliari complicate, di esperimenti che non vanno per il verso giusto, di continui lock down per la pandemia da Covid-19, questi ragazzi continuano ad insistere e persistere, ad essere curiosi e rigorosi, originali e creativi, antidogmatici e eccezionalmente resilienti, sempre mantenendo lucidamente la grande responsabilità che le aspettative delle persone con sclerosi multipla ci affidano, come quel giorno del 2007, perché questa malattia finalmente possa essere curata».

Il Congresso Scientifico annuale FISM 2022 si è svolto con la sponsorizzazione non condizionante di Alexion Pharma Italy S.r.l., Biogen Italia S.r.l., Celgene Italia S.r.l., Janssen-Cilag SpA, Merck Serono S.p.A., Novartis Farma S.p.A., Sanofi S.r.l.