L’’Agenda della Sclerosi Multipla e patologie correlate 2025 individua come prima priorità della ricerca sulla sclerosi multipla dei prossimi anni la cosiddetta “prevenzione primaria”, ossia l’impegno a indagare sulle «cause e i fattori di rischio come precondizione per sviluppare la prevenzione della SM e di altre patologie correlate prima che si manifestino e per l’individuazione di una cura risolutiva».
Tratteggiare lo stato dell’arte delle «nostre vie per la cura» della sclerosi multipla è anche il filo rosso che ha guidato il Congresso FISM 2023.
In questo quadro, il dott. Luca Battistini (Direttore Laboratorio Neuroimmunologia, Fondazione Santa Lucia IRCCS, Roma) si è concentrato, parlando al Congresso, su due snodi importanti, cui ha lavorato lui stesso, insieme a diversi ricercatori, negli ultimi 15 anni: da una parte il ruolo del Virus Epstein Barr (EBV) e dall’altro quello della flora intestinale.
«Dal punto di vista della ricerca preclinica prettamente immunologica – spiega – stiamo lavorando per capire come EBV e disbiosi della flora intestinale influenzino il sistema immunitario e finiscano per dare un contributo importante nell’eziopatogenesi della SM».

Virus Epstein Barr e risposta immunitaria nella SM

«Già una decina di anni fa – spiega Battistini – in collaborazione con i gruppi del professor Marco Salvetti e della Dott.ssa Francesca Aloisi, grazie al supporto di FISM e del Ministero della Salute abbiamo dimostrato che nelle persone con SM il sistema immunitario non riesce a tenere bene sotto controllo il virus della mononucleosi infettiva, l’Epstein Barr. Fu uno studio complesso, fatto con tecnologia avanzata e citofluorimetria, in cui abbiamo studiato le proteine espresse nelle diverse fasi vitali del virus, e che indicano se il virus si sta replicando attivamente e infetta altre cellule (fase litica) o se si nasconde, dormiente, dentro le cellule cha ha già infettato (fase latente). Abbiamo seguito le risposte delle cellule del sistema immunitario a queste diverse proteine del virus nelle persone con SM, con diversi follow up. Sono stati tra i primi risultati sul ruolo della mononucleosi infettiva nella SM. In particolare, abbiamo dimostrato che c’è un cambiamento nella qualità della risposta immunitaria all’EBV a seconda che il paziente sia libero da attività di malattia rispetto a quando ha una ricaduta in corso. Questo dimostrava che esiste una correlazione tra fasi dell’infezione virale e fasi della malattia autoimmune e suggeriva che il mancato controllo della risposta all’EBV può essere importante nel decorso della malattia; viceversa riuscire a ristabilire questo controllo può contribuire a controllare meglio e se possibile a fermare questo decorso. Il mondo della ricerca sta continuando a studiare la risposta delle persone con SM al virus. Una recente revisione dello stato dell’arte sulla ricerca in questo campo, fa il punto sui progetti cui i ricercatori stanno lavorando per comprendere sempre meglio il ruolo del virus nella sclerosi multipla e capire come sviluppare nuove terapie e prevenzione».

Disbiosi intestinale e strategie di prevenzione

Un altro campo in cui la ricerca ha ormai definito come l’ambiente influisce sulle persone geneticamente predisposte nell’innescare la SM è legato alla disbiosi intestinale, ossia dello squilibrio nella composizione della flora che vive all’interno del nostro intestino.

«La flora intestinale, oltre ad aiutarci a digerire gli alimenti e assorbire i nutrienti - ricorda Battistini - è di fondamentale importanza durante lo sviluppo del sistema immunitario e sappiamo che uno squilibrio nella sua composizione, chiamato disbiosi, può essere un fattore patogenetico che alimenta l’infiammazione nelle patologie croniche autoimmuni come la sclerosi multipla, insieme alla predisposizione genetica e ad altri fattori di rischio ambientale».

Tra gli ultimi risultati prodotti dalla ricerca in questo campo Battistini ricorda quelli ottenuti sempre grazie al supporto di FISM e pubblicati nel 2022 sulla rivista Frontiers of Immunology: «Insieme al gruppo del prof. Marco Salvetti e ai colleghi dell’Università di Firenze e del CNR abbiamo studiato i lieviti e individuato un nuovo pathway (percorso) attraverso cui la disbiosi intestinale dei lieviti è associata alla SM, mettendo in evidenza il meccanismo che porta dallo studio dei lieviti nelle feci dei pazienti fino all’attivazione di una popolazione molto infiammatoria di cellule T che si chiamano CD8 MAIT (mucosal-associated invariant T cells). Si tratta di cellule che generalmente stanno nell’intestino e che abbiamo ritrovato anche nel cervello di persone con SM. Insomma: se una persona ha una disbiosi intestinale di alcuni lieviti, tra cui Saccharomyces Cerevisiae e Candida, può poi avere una popolazione di cellule altamente proinfiammatorie, che producono interferone gamma e interleuchina 17, migrano nel sistema nervoso centrale e contribuiscono alla risposta autoimmune locale.

È possibile fare prevenzione sulla disbiosi ed evitare che contribuisca alla risposta auto-immune nella sclerosi multipla?
«La disbiosi intestinale – risponde Battistini – è uno degli esiti possibili di cattivi stili di vita. Dunque la prevenzione passa per una scelta di stili di vita corretti. La ricerca ha ormai dimostrato che, in persone geneticamente predisposte, il fumo, la scarsa esposizione alla vitamina D, l’alimentazione scorretta, il ritmo sonno-veglia condizionano l’autoimmunità. Pur senza avere una risposta risolutiva, le ricerche confermano che, se si vive tanto all’aria aperta, si mangia sano, si fa tanto esercizio fisico, si vive in un paese non industrializzato, anche in chi fosse eventualmente geneticamente predisposto la malattia autoimmune potrebbe non svilupparsi o, una volta sviluppatasi, avere un decorso migliore. Ma ogni persona ha la sua storia e non tutti i discorsi sono generalizzabili».
Rimane decisiva l’importanza della ricerca per prevenire il peggioramento della SM in chi ha già avuta la diagnosi: «oggi– conclude Battistini - abbiamo terapie efficaci che esercitano un buon controllo sull’andamento della malattia. Però le terapie più efficaci oggi disponibili hanno dei rischi associati all’induzione di immunosoppressione cronica. Grazie alla ricerca pre-clinica è possibile migliorare la capacità di selezione dei bersagli linfocitari responsabili dell’autoimmunità garantendo l’efficacia terapeutica senza indurre immunosoppressione. Più studieremo i meccanismi che sottendono allo sviluppo della SM e più potremo adottare una medicina di precisione, che consentirà alle persone di vivere fino in fondo la vita che desiderano».

BIBLIOGRAFIA
Daniela F Angelini , Barbara Serafini, Eleonora Piras, Martina Severa, Eliana M Coccia, Barbara Rosicarelli, Serena Ruggieri, Claudio Gasperini, Fabio Buttari, Diego Centonze, Rosella Mechelli, Marco Salvetti, Giovanna Borsellino, Francesca Aloisi, Luca Battistini.  Increased CD8+ T cell response to Epstein-Barr virus lytic antigens in the active phase of multiple sclerosis.                              

PLoS Pathog. 2013;9(4):e1003220. doi: 10.1371/journal.ppat.1003220. 

Francesca Aloisi, Gavin Giovannoni, Marco Salvetti Epstein-Barr virus as a cause of multiple sclerosis: opportunities for prevention and therapy The Lancet Neurology2023 Apr;22(4):338-

Gargano F, Guerrera G, Piras E, Serafini B, Di Paola M, Rizzetto L, Buscarinu MC, Annibali V, Vuotto C, De Bardi M, D'Orso S, Ruggieri S, Gasperini C, Pavarini L, Ristori G, Picozza M, Rosicarelli B, Ballerini C, Mechelli R, Vitali F, Cavalieri D, Salvetti M, Angelini DF, Borsellino G, De Filippo C, Battistini L Proinflammatory mucosal-associated invariant CD8+ T cells react to gut flora yeasts and infiltrate multiple sclerosis brain. Front Immunol. 2022 Jul 28;13:890298. 

La realizzazione di questo evento è stata resa possibile con la sponsorizzazione non condizionante dei MAIN SPONSOR: Alexion Pharma Italy, Biogen Italia, Bristol-Myers Squibb, Horizon Therapeutics Italy, Merck Serono, Novartis Farma, nonché di Sanofi.

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