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AISM, attraverso la sua Fondazione, sostiene con le proprie risorse anche la ricerca dedicata a progetti speciali che coprono specifiche aree d’interesse e riguardano ricerche di ampio respiro. Si tratta di ricerche pluriennali, che prevedono la compartecipazione e la collaborazione di diversi centri di eccellenza nazionali e/o internazionali.
La distribuzione delle tematiche affrontate da tali progetti evidenzia l’impegno a finanziare e promuovere la ricerca in campi che rappresentano le prossime sfide alla SM, quali: studi clinici con cellule staminali neurali, trattamenti per le forme progressive e gravi, trattamenti preventivi, l’implementazione di un Registro nazionale di malattia, la neuroriabilitazione terapeutica, il Network Italiano di Neuroimaging (INNI) per l’ottimizzazione dell’utilizzo di tecniche avanzate di Risonanza Magnetica in pazienti con SM e di infrastrutture per lo sviluppo di interventi terapeutici più mirati.
Di seguito riportiamo i principali progetti speciali di ricerca in corso, suddivisi in ambiti di studio:
I progetti speciali di ricerca in corso
Cellule staminali
Le cellule staminali come trattamento per la SM sono ancora una realtà sperimentale, ma risultati incoraggianti arrivano dalla ricerca scientifica finanziata da AISM e la sua Fondazione FISM.
Trapianto di cellule staminali somatiche adulte, neurali e mesenchimali: un nuovo approccio nel trattamento della sclerosi multipla è il progetto lanciato nel 2006 e condotto da due gruppi distinti di ricercatori dell’Istituto Scientifico San Raffaele di Milano e del Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica e Scienze Materno-infantili dell’Università di Genova.
Il progetto coordinato dal professor Antonio Uccelli dell’Università di Genova è la traslazione clinica degli studi condotti dai ricercatori dell’Università di Genova e sempre finanziati da FISM, che hanno dimostrato che le cellule staminali mesenchimali isolate dal midollo osseo di modelli animali sani sono in grado, quando iniettate endovena, di migliorare significativamente il decorso dell’encefalite autoimmune sperimentale (EAE) attraverso un’azione di modulazione della risposta autoimmune ed un effetto neuroprotettivo, favorendo al contempo una parziale remielinizzazione.
Nel 2012 è iniziato lo Studio MESEMS (MEsenchymal StEm cells for Multiple Sclerosis), uno studio clinico in doppio cieco multicentrico internazionale di fase II, con l’obiettivo di arruolare 160 pazienti affetti da sclerosi multipla ancora in fase attiva (cioè con ricadute e/o con evidenza radiologica di malattia attiva) non responsivi alle terapie a disposizione. Partito ufficialmente a metà luglio 2012 con il primo paziente arruolato da parte del centro coordinatore genovese, ad oggi coinvolge numerosi centri di ricerca di eccellenza (incluso Genova, Milano San Raffaele e Verona) appartenenti a 10 nazioni nel mondo (Italia, Inghilterra, Spagna, Danimarca, Svezia, Canada, Francia, Austria, Iran e Svizzera).
L’obiettivo dello studio è quello di dimostrare, oltre alla sicurezza del trattamento, anche la sua efficacia nel ridurre il numero di nuove lesioni che assumono gadolinio alla risonanza magnetica, un endpoint surrogato accettato universalmente come parametro d’infiammazione del sistema nervoso centrale. Altri endpoint secondari sono quelli di verificare l’efficacia del trattamento su parametri clinici quali, il numero di ricadute, la progressione di malattia e su parametri paraclinici di tipo neuropsicologico, neuro-oftalmologico, immunologico e attraverso tecniche non convenzionali di RM, ottenere segni di riparazione e remielinizzazione. Tali studi sono condotti in collaborazione con ricercatori del MIAC di Basilea e dell’Istituto Queen Square di Londra. Ad oggi, il trattamento non è risultato associato ad alcun evento avverso serio e/o inaspettato, come valutato dal Data and Safety Monotoring Board internazionale dello studio.
Nell’ambito degli studi supportati da FISM e correlati a questo progetto i ricercatori dell’Università di Genova hanno recentemente pubblicato sulla rivista Scientific Reports (Cedola et al, Sci Rep 2017), uno studio che conferma, attraverso un’innovativa tecnica non invasiva chiamata “tomografia a contrasto di fase”, condotta presso il Sincrotrone di Grenoble, come la somministrazione endovenosa di cellule staminali mesenchimali permetta di preservare le strutture vascolari ed i neuroni presenti nel midollo spinale di modelli animali affetti da EAE, dimostrando ulteriormente il potente effetto neuroprotettivo delle staminali mesenchimali. È auspicabile che tali effetti osservati nel modello sperimentale della sclerosi multipla possano presto essere confermati in pazienti trattati con le staminali mesenchimali.
I ricercatori del San Raffaele hanno dimostrato che le cellule staminali del cervello - ottenute sia da tessuto nervoso fetale che da cellule della pelle riprogrammate in cellule staminali neurali - sono in grado, una volta iniettate per via sistemica, di raggiungere selettivamente le aree del cervello e del midollo spinale danneggiate dall’infiammazione e di ripararle attraverso il rilascio di fattori solubili antiinfiammatori, pro-rimielinizzanti e neuroprotettivi.
Questi risultati, già confermati in diversi modelli animali di malattia, hanno permesso di condurre un’analisi di fattibilità e trasferibilità dei risultati ottenuti. È stata quindi valutata la possibilità di produrre cellule neurali staminali fetali umane secondo i criteri della Good Medical Practice (GMP), passaggio necessario per trasformare i risultati pre-clinici in sperimentazioni cliniche da effettuare in persone con SM. La validazione di cui sopra ha confermato l'adeguatezza del metodo di produzione e le caratteristiche di sicurezza e trasferibilità necessarie per proseguire il progetto. Grazie a questi risultati si è ottenuto il via libera per eseguire la sperimentazione clinica sia dal comitato etico di riferimento sia dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), sia dall’istituto Superiore di Sanità (ISS). La sperimentazione clinica ha preso il via nel maggio del 2017. Ad oggi, sono già stati trapiantati 6 dei 12 pazienti con SM progressiva totali includibili nello studio.
SM Progressive
Sviluppo di nuovi modulatori di GPR17, un recettore chiave nei processi di rimielinizzazione
Nonostante i progressi significativi nella terapia della sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR), attualmente non sono disponibili terapie efficaci per le forme progressive della malattia (SMP). I farmaci immunomodulatori efficaci nella SMRR non sono attivi nella SMP, per la quale sono attualmente ritenuti più adeguati approcci mirati alla riparazione del danno e rimielinizzazione. Per questo l’identificazione e la validazione di nuovi bersagli terapeutici con un potenziale riparativo si sta configurando come un approccio strategico per lo sviluppo di nuove terapie per la SMP.
Studi sostenuti da AISM e la sua Fondazione hanno già riconosciuto il recettore di membrana GPR17 come attore cruciale nella transizione di precursori oligodendrogliali (OPC) a cellule mature mielinizzanti. Obiettivo di questo progetto è lo sviluppo di un brevetto dedicato a 3 nuove famiglie chimiche di composti in grado di attivare potentemente GPR17 e di indurre mielinizzazione degli OPC. I dati sperimentali hanno permesso di ottenere la concessione di questo brevetto in Italia, Giappone e Stati Uniti, mentre la richiesta è in esame in Unione Europea, Cina, Israele e Corea. Alcuni dei composti selezionati si sono mostrati molto attivi sia in saggi in vitro, diretti a misurare l’interazione con il recettore GPR17 umano, sia in un modello di co-coltura OPC-neuroni del ganglio della radice dorsale di roditore, utile per lo studio della mielinizzazione. Dopo un'analisi farmacocinetica in silico e la conferma nel roditore della stabilità chimica e della capacità dei composti più interessanti di attraversare la barriera ematoencefalica, è stata scelta una molecola prototipica estremamente selettiva (galinex) che, somministrata in vivo nel modello sperimentale di riferimento per la SM (EAE), ha ritardato significativamente l’insorgenza della malattia. Si sta valutando l’eventuale effetto sinergico di galinex, caratterizzato da attività protettiva della mielina, con farmaci immunomodulatori/antinfiammatori già di riferimento per il trattamento di SM. Parallelamente è in corso un’analisi chemoinformatica volta all’ottimizzazione delle molecole sviluppate, con l’obiettivo di ottenere nuove entità originali di sintesi, che verranno valutate sui saggi di riferimento, già usati per la validazione di galinex.
Trattamenti innovativi
Centro Neurologico Terapie Sperimentali (CENTERS)
Identificare nuove cure in tempi relativamente rapidi e con costi contenuti, studiando farmaci che sono già registrati per uso clinico in altre patologie (riposizionamento di terapie esistenti), continua a rappresentare una delle aree su cui è impegnata AISM con la sua Fondazione FISM. In questo ambito, a partire dal 2005, abbiamo promosso e finanziato il CENTERS (Centro Neurologico Terapie Sperimentali, presso Ospedale Sant’Andrea, Facoltà di Medicina e Psicologia dell’Università di Roma La Sapienza), diretto dal Prof. Marco Salvetti, dedicato interamente a studi esplorativi di nuove terapie per le malattie neurologiche. Tutti gli studi sono sperimentazioni indipendenti e no profit e sono registrati su www.clinical trial.gov. Nelle attività del CENTERS rientrano anche studi mirati a identificare gli aspetti eziopatogenetici (soprattutto eziologici) ancora ignoti della malattia, con particolare riguardo alla possibilità di individuare target terapeutici alternativi agli approcci immunomodulatori o immunosoppressori, che dominano l’attuale panorama delle disease-modifying therapies, ma sono anche gravati da importanti eventi avversi.
Su quest’ultima linea, i principali lavori pubblicati dal 2015 come PI o come collaborazione sono:
- De Rosa V et. al. Nat Immunol 2015;16(11):1174-84.
- Fagnani C et al. Mult Scler 2015;21(11):144-13.
- Ristori G et al. JAMA Neurol 2015;72(5):605.
- Mechelli R et al. Neurology 2015;84(13):1362-8.
- Ricigliano VA et al. PLoS One 2015; 10(4):e0119605.
- Buscarinu MC, Mult Scler. 2017 Mar;23(3):442-446.
Per gli studi mirati a migliorare l’indice terapeutico di terapie esistenti o finalizzati a individuare approcci terapeutici per le forme progressive i principali lavori sono:
- Salvetti M et al. Mult Scler 2015;21(11):1376-84.
- Severa M et al. Cytokine Growth Factor Rev 2015;26(2):229-39.
- Annibali V et al. Cytokine Growth Factor Rev 2015;26(2):221-8.
- Romano S, et al Lancet Neurol. 2015 Oct;14(10):985-91.
- Eleuteri C, et al. A staged screening of registered drugs highlights remyelinating drug candidates for clinical trials. Sci Rep. 2017 Apr 7;7:45780. doi: 10.1038/srep45780.
- Salvetti M, et al. Trends Mol Med. 2018 May;24(5):429-432. doi: 10.1016/j.molmed.2018.03.001. Epub 2018 Mar 24. PubMed PMID: 29588144.
Trattamento sintomatico attraverso tecniche di stimolazione non invasiva in persone con SM
Questo progetto è indirizzato all’ottimizzazione delle procedure di stimolazione cerebrale non-invasiva per il miglioramento dei sintomi della sclerosi multipla e per l’identificazione di marcatori neurofisiologici di progressione clinica. È stata valutata l’ipotesi che un certo grado di danno nella sostanza bianca o grigia è tollerato nelle persone con SM se è ancora possibile indurre plasticità a tipo long-term potentiation (LTP) in neuroni superstiti, mentre la progressione tipica delle persone con SM progressiva dipende da un esaurimento di tale plasticità. La plasticità corticale è stata esplorata tramite TMS con uno stimolatore magnetico a livello dell'emisfero dominante. Il MEP è stato misurato a livello del I° m. interosseo dorsale controlaterale. L'impulso è stato trasmesso attraverso un coil posizionato a livello dello scalpo in corrispondenza della corteccia motoria. Abbiamo analizzato una serie di parametri standard dell'eccitabilità corticale come la soglia attiva e a riposo (AMT e RMT), la curva Stimolo/Risposta (I/O), i circuiti inibitori intracorticali con doppio stimolo ad intervallo corto e lungo SICI e LICI, i circuiti eccitatori corticali con protocollo di facilitazione intracorticale (ICF). È stata valutata la riserva di plasticità sinaptica tramite il protocollo di iTBS (intermittent theta burst stimulation) in grado di indurre meccanismi LTP-like sulla corteccia motoria stimolata e l'effetto nel tempo attraverso le curve I/O a distanza di 5-15-30 minuti dal trattamento.
Sulla base di tale ipotesi è stata esplorata la riserva di LTP attraverso la theta burst stimulation intermittente (iTBS) sulla corteccia motoria primaria ed stato osservato che l’LTP era ancora possibile, e persino favorito, in persone con SM recidivante remittente (SM-RR), mentre era assente nei pazienti con SM primariamente progressiva. È stato inoltre dimostrato che il fattore di crescita di derivazione piastrinica (PDGF) ha un ruolo fondamentale nel ridurre l’espressione clinica del danno cerebrale acuto evidenziato mediante la formazione di nuove lesioni alla risonanza magnetica. Tali dati sono in linea con le precedenti osservazioni che mostrano che il PDGF aumenta la LTP in tessuto ippocampale del modello animale ed è associato a un LTP più pronunciato in persone con SM-RR. Si è concluso che la riserva di plasticità cerebrale, sotto forma di LTP, è cruciale per contrastare il deterioramento clinico in corso di SM. Si evidenzia inoltre che RANTES è una molecola infiammatoria in grado di modulare la eccitabilità cerebrale in corso di attività di malattia nelle persone con sclerosi multipla. I livelli liquorali di RANTES erano infatti più elevati nei pazienti in fase di attività e correlavano con misure TMS di ipereccitabilità.
Pubblicazioni
- Stampanoni Bassi M, Mori F, Buttari F, Marfia GA, Sancesario A, Centonze D, Iezzi E. Apr 24.
- Neurophysiology of synaptic functioning in multiple sclerosis. Clin Neurophysiol. 2017 Jul;128(7):1148-1157. doi: 10.1016/j.clinph.2017.04.006. Epub 2017
Vaccino Bacille Calmette-Guérin (BCG) nella sindrome radiologicamente isolata (RIS)
Avere a disposizione terapie sicure e gestibili, che possano essere utilizzate dall'insorgenza della malattia, senza il rischio di sovra-trattamenti, è un importante necessità per le persone con sclerosi multipla. Il vaccino Bacille Calmette-Guerin (BCG) ha mostrato di apportare benefici nelle persone con primi episodi demielinizzanti di sclerosi multipla (Ristori et al. Neurology 1999 Paolillo et al J Neurol 2003 Ristori et al. Neurology 2014) e di essere sicuro, economico e pratico. Questo progetto si propone di indagare l’utilizzo del vaccino BCG per prevenire la progressione del processo di demielinizzazione nella sindrome radiologicamente isolata (RIS). Attraverso uno studio multicentrico controllato con placebo in doppio cieco saranno trattate 100 persone con RIS di cui 50 riceveranno una singola dose di BCG e 50 una singola dose di placebo. L'endpoint primario dello studio sarà il numero di lesioni attive in T2 sviluppate nel corso di un anno. L'endpoint secondario sarà il tempo al primo evento clinico in 3 anni. Altri endpoint esplorativi di RM (lesioni corticali, cambiamenti di volume del cervello, e rapporti di trasferimento di magnetizzazione) saranno presi in considerazione nei 3 anni di follow-up. Un'analisi multiparametrica sarà applicata per monitorare i cambiamenti del profilo immuno-metabolico prima e dopo la vaccinazione con BCG. Saranno valutati la sicurezza e la fattibilità di questo approccio.
Data Sharing
Network Italiano di Neuroimaging (INNI) per la classificazione delle forme di malattia attraverso Risonanza Magnetica
Il progetto è stato avviato nel 2013. L’IRCCS Ospedale San Raffaele ha promosso una ricerca medico-scientifica nazionale, in collaborazione con altri centri italiani coinvolti nell'applicazione della risonanza magnetica (RM) allo studio della sclerosi multipla (SM), che si propone di realizzare un Network Italiano di Neuroimaging (INNI) per l’ottimizzazione dell’utilizzo di tecniche avanzate di RM in persone con questa malattia. Sono coinvolti centri e esperti internazionali di RM con l’obiettivo principale di ottimizzare l'utilizzo di tecniche di risonanza magnetica e di determinare nonché validare nuove misure di RM utilizzabili come predittori e/o come misure di outcome in futuri studi di RM sulla sclerosi multipla. Inoltre, il progetto INNI permetterà di definire linee guida a livello nazionale per l’applicazione della risonanza nella sclerosi multipla. Questa ricerca multicentrica nazionale nasce dalla collaborazione fra 4 centri italiani (rispettivamente [1] Milano, Neuroimaging Research Unit, Ospedale San Raffaele, Università Vita-Salute; [2] Roma, Dipartimento di Neurologia e Psichiatria, Università La Sapienza; [3] Napoli, Dipartimento di Scienze Mediche, Chirurgiche, Neurologiche, Metaboliche e dell’Invecchiamento & Centro di Ricerca MRI SUN-FISM, Università degli Studi della Campania “L. Vanvitelli”; [4] Siena, Dipartimento di Scienze Neurologiche Chirurgiche e Neuroscienze, Università di Siena) implicati nello studio della SM mediante l’utilizzo della RM.
Questo progetto consentirà di identificare nuovi biomarcatori clinici, neuropsicologici e di risonanza magnetica da utilizzare per monitorare l'evoluzione della malattia nei pazienti con SM. Alcuni di questi marcatori potranno essere applicati nel contesto di studi clinici, per ridurre i costi, e anche per studiare gli effetti specifici dei trattamenti, non solo farmacologici, ma anche riabilitativi. La definizione di standard di RM e protocolli clinici per la valutazione dei pazienti con SM in Italia, consentirà di integrare i dati ottenuti da diversi centri, per testare specifiche ipotesi di ricerca sulla fisiopatologia della malattia e sugli effetti del trattamento.
Il network INNI è guidato da un Comitato Scientifico i cui membri sono il Principal Investigator dello studio (Professor M. Filippi), i leader degli altri siti coinvolti nell’iniziativa (Prof. P. Pantano di Roma, Prof. N. De Stefano di Siena, Prof. G. Tedeschi di Napoli e il Dr. MA Rocca di Milano) e rappresentanti della Fondazione Italiana Sclerosi Multipla (FISM), proprietaria del database.
Nel corso del 2015 è stata realizzata l’infrastruttura in cui caricare i dati demografici, clinici e di RM relativi al progetto. Tale infrastruttura è stata sviluppata in collaborazione con il consorzio GARR nel 2015 e formalmente testata nel mese di novembre 2016. L’infrastruttura è ora disponibile all’indirizzo Internet. I 4 centri italiani fondatori del progetto INNI stanno ora caricando sulla piattaforma online i dati a loro disposizione. Attualmente, sono presenti nel database i dati di 1318 soggetti. Il contenuto del database è disponibile solo per gli utenti autorizzati, che hanno ricevuto login e password appropriata. Per accedere ai dati, deve essere presentata al comitato scientifico per l'approvazione una proposta di ricerca, che spiega nel dettaglio i principali obiettivi del progetto e il progresso nella conoscenza che ne seguirà. Al momento della registrazione, gli utenti avranno pieno accesso ai set di dati richiesti, e il diritto di utilizzo dei medesimi per scopi non commerciali.
Registro Italiano Sclerosi Multipla
I registri di patologia sono sistemi di raccolta sistematica di dati anagrafici e clinici e hanno lo scopo di registrare e caratterizzare tutti i casi di una particolare malattia. Durante gli ultimi anni è andato notevolmente aumentando l’interesse per le potenzialità di questi grandi database nello studio delle malattie croniche come strumenti per coordinare e omogeneizzare dati e modalità assistenziali.
I registri sono, infatti, uno strumento di grande utilità per seguire la storia naturale della malattia, per valutare indicatori di salute, per la pianificazione sanitaria e per favorire la ricerca scientifica anche attraverso l’implementazione e lo sviluppo di nuovi studi su coorti selezionate di pazienti.
In Italia, sulla base di esperienze di reti collaborative di centri per la diagnosi e la cura della sclerosi multipla, si sta sviluppando un progetto di ricerca volto a organizzare il “Registro Italiano Sclerosi Multipla”. Il progetto è promosso dalla Fondazione Italiana Sclerosi Multipla - FISM Onlus e Università degli Studi Aldo Moro di Bari, Dipartimento Scienze Mediche di Base, Neuroscienze ed Organi di Senso (Unità di Ricerca FISM-UNIBA). Prevede la collaborazione di un ampio numero di centri sclerosi multipla presenti su tutto il territorio nazionale ed ha come finalità principali quelle di: fornire informazioni rilevanti sulla storia naturale della malattia e sulla sua evoluzione nel tempo; fornire dati epidemiologici, sociali e assistenziali; individuare fattori prognostici e studiare condizioni rare. Una Struttura Tecnico Operativa in capo all’IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri che opera in collaborazione con Coresearch, ha funzioni di supporto delle attività del progetto.
Due sono essenzialmente le finalità del Progetto Registro Italiano SM:
1) Sanità Pubblica – Necessità di impostare un censimento universale delle persone con SM che venga aggiornato in maniera sistematica e continuativa allo scopo di ottenere stime precise di prevalenza e incidenza della malattia a livello regionale e nazionale per il perseguimento di finalità di prevenzione, diagnosi, cura, programmazione sanitaria, verifica della qualità delle cure e valutazione dell’assistenza sanitaria sul territorio italiano. L’analisi della reale entità del “problema SM” in termini quantitativi e qualitativi, su una popolazione identificata in un ambito nazionale, può fornire di per sé un contributo di conoscenza ad oggi mancante e può contemporaneamente creare la base per ulteriori ricerche e per una adeguata programmazione sanitaria volta a soddisfare i bisogni assistenziali e sociali delle persone con SM sul territorio italiano.
2) Ricerca Scientifica – Necessità di raccogliere informazioni utili per la pianificazione di studi di ricerca per specifiche progettualità. In particolare studi di farmacovigilanza volti a identificare sicurezza, tollerabilità ed efficacia associata nel breve e lungo termine ai trattamenti immunosoppressivi e immunomodulanti, nonché studi su fattori prognostici e biomarcatori relativi alla progressione di malattia, alla risposta al trattamento e alla mortalità. Questo avrà come obiettivo ultimo migliorare l’accesso delle persone con SM a trattamenti mirati, sicuri ed efficaci.
Il 2015 ha visto il lancio del Progetto Registro Italiano SM, nato da un Accordo di Programma firmato nel 2014 tra la Fondazione e l’Università degli Studi di Bari (centro coordinatore del più grande database clinico italiano sulla SM) che ha definito la nascita di un’Unità di ricerca specifica per il Registro Italiano SM. Le attività sulle quali ci si è concentrati nel 2016 e nel 2017 sono state il coordinamento dei centri che hanno formalmente aderito al progetto, il ripristino della raccolta dati tramite software dedicato, la scrittura del protocollo e la sottomissione ai Comitati Etici locali per avere tutte le autorizzazioni all’avvio del progetto, oltre allo sviluppo di moduli dedicati per la raccolta di informazioni dettagliate su trattamenti farmacologici e casi pediatrici. L’implementazione del progetto viene portato avanti grazie al lavoro di una rete di 12 assistenti di ricerca dedicati al progetto che con il loro lavoro hanno supportato oltre 90 centri clinici in 10 diverse regioni italiane.
Ogni centro partecipante attraverso una cartella clinica elettronica o altro sistema di raccolta dati si fa carico della raccolta dati dei soggetti afferenti al centro. Per ogni soggetto che ha dato il proprio consenso allo studio sono raccolte le informazioni di un set minimo di dati e le stesse verranno periodicamente aggiornate in accordo al percorso di follow-up del soggetto stesso. Tutti i dati dei pazienti partecipanti sono anonimizzati e criptati in fase di trasferimento dei dati al server centrale. Il database al momento comprende un totale di oltre 50.000 soggetti.
Su tutti questi dati sono in corso attente verifiche della qualità dei dati raccolti per sanare tutte le possibili incongruenze o mancanze dei dati, con l’ambizione di avere un database il più possibile completo sul territorio nazionale e valido in modo da poter poi partire con analisi della casistica disponibile. Questo enorme lavoro è portato avanti grazie alla collaborazione dei centri partecipanti e dei loro operatori. In dieci regioni, Liguria, Lombardia, Piemonte, Toscana, Abruzzo, Lazio, Sardegna, Campania, Puglia, Sicilia, sono inoltre attivi una dozzina di assistenti di ricerca, sostenuti da FISM, che operano direttamente nei centri impegnati sia nell’avvio della raccolta dati sia nella attenta verifica e trasferimento dei dati.
L’impegno della Fondazione Italiana Sclerosi Multipla - FISM Onlus nel promuovere questo progetto ha portato in questi primi anni di attività risultati incoraggianti che potranno solo migliorare con l’ottimizzazione delle attività in corso mirate all’avvio di tutti i centri e al miglioramento del sistema di raccolta dati anche grazie al nuovo sistema Web in corso di sviluppo.
La ricerca epidemiologica in Sanità Pubblica
La ricerca epidemiologica si basa soprattutto su studi di tipo osservazionale, che rappresentano un’importante fonte di dati scientifici, permettendo di “fotografare” i fenomeni nel contesto reale in cui si verificano su un numero di soggetti molto elevato. Sono anche un utile strumento per pianificare meglio studi clinici su patologie a carattere cronico. Studi osservazionali con tempi lunghi di valutazione permetterebbero di selezionare indicatori robusti (disabilità), e selezionare sottogruppi di pazienti con particolari caratteristiche per un trattamento sempre più mirato.
Studio internazionale sui costi di malattia
Durante il 2015 la Fondazione è stata coinvolta dalla European MS Platform (EMSP) e l’European Health Economics (EHE) in uno studio multinazionale, trasversale e osservazionale, condotto in collaborazione con le organizzazioni nazionali delle persone con SM. Lo studio, ha coinvolto 16 Paesi europei e ha visto la partecipazione di 16.808 persone con SM. Lo studio, aveva lo scopo di aggiornare o stimare, per i paesi in cui questo dato non è ad oggi disponibile, il costo sociale di malattia rispetto al livello di disabilità dei soggetti, oltre a valutare l’impatto delle ricadute, la fatica e le difficoltà cognitive sui costi della malattia. Ad agosto 2017 sono stati pubblicati i dati relativi ai singoli paesi, compresa l’Italia. Lo studio italiano ha permesso di aggiornare al 2015 i costi di malattia per livello di disabilità stimando un costo medio annuo, di 22.900 € per soggetti con bassa disabilità (EDSS 0-3), 40.100 € per disabilità moderata (EDSS 4-6.5) e 53.300 € per soggetti con disabilità elevata (EDSS 7-9). I risultati hanno evidenziato inoltre come i sintomi invisibili, quelli più frequenti e subdoli della sclerosi multipla come la fatica e i problemi cognitivi, hanno un impatto enorme sulla qualità della vita, sull’attività lavorativa e quindi sul costo della patologia.
Progetto PeNSAMI, sulle cure domiciliari palliative per le persone con grave SM
PeNSAMi è un progetto di ricerca indirizzato alle persone affette da una forma grave di malattia, ad oggi purtroppo scarsamente incluse nei programmi terapeutici. L’idea è quella di fornire alle persone affette da forma di grave di malattia e alla loro famiglia un programma di cure palliative a domicilio con l’obiettivo di migliorare la loro qualità di vita. AISM ha fortemente voluto questo progetto, che si articola in due parti:
fase 1) di messa a punto di un programma di cure palliative domiciliari;
fase 2) valutazione della fattibilità e dell'efficacia del programma di cure palliative domiciliari.
Nel 2013 si è conclusa la fase 1 dello studio, mentre nel 2016 si è conclusa la fase 2 relativa al trial clinico multicentrico randomizzato, singolo cieco, di intervento domiciliare di cure palliative confrontato con un intervento standard. Le analisi si sono concluse e i risultati sono stati pubblicati nel 2017 e presentati durante il Convegno Scientifico FISM. Preziosissimi i risultati di questo studio pionieristico, che affronta il tema della cura e presa in carico delle forme più gravi di SM anche dal punto di vista dei caregiver. I dati basali del trial clinico PeNSAMI, relativi ai caregiver informali, hanno evidenziato un pesante impatto negativo sulla qualità di vita del caregiver, in particolare nelle dimensioni psicologiche, quali ansia e depressione. A fronte di questo impatto, è stato riscontrato che il “burden”, ossia il peso percepito della presa in carico (caregiving) è risultato meno pesante dell’atteso. Questa apparente discrepanza è spiegabile perché le persone che hanno cura del loro caro ormai da parecchi anni hanno assimilato tale ruolo come elemento costitutivo ed essenziale della propria storia e della propria stessa identità, del senso della propria vita, anche se questo impegno esercita conseguenze pesanti sul loro benessere fisico ed emotivo. Lo studio ha inoltre indagato i fattori che maggiormente influenzano il “burden” della cura. Sono state identificate tre variabili altamente significative: la presenza di sintomi d’ansia patologica nel caregiver, il fatto che persona curata e caregiver vivano nella stessa casa, ed il basso reddito. Proprio il basso reddito, come non è difficile da intuire (ma altresì importante documentare), è risultato essere la variabile che maggiormente predice il “burden” del caregiver rispetto a tutte le altre variabili considerate nella nostra ricerca».
Per quanto riguarda i risultati del trial clinico, si osserva come la gestione dei sintomi (misurata con un scala specifica) sia migliore nel gruppo di intervento, tale effetto sembra essere più evidente nel tempo. Non si osservano invece differenze significative per quanto riguarda la qualità della vita tra i due gruppi. Sono ancora in corso le analisi relative alla sostenibilità del protocollo (analisi sui costo efficacia), così da poter consegnare alle Istituzioni un modello assistenziale efficace e sostenibile che, secondo i principi della medicina palliativa, si basa su un approccio globale dei problemi fisici, spirituali e sociali della persona, nel pieno rispetto della sua autonomia e dei suoi valori, integrando i servizi già esistenti e non sostituendosi a essi.
Pubblicazioni
- Battaglia M, Kobelt G, Ponzio M, Berg J, Capsa D, Dalén J; European Multiple Sclerosis Platform. New insights into the burden and costs of multiple sclerosis in Europe: Results for Italy. Mult Scler. 2017 Aug;23(2_suppl):104-116. doi: 10.1177/1352458517708176.
- Solari A, Giordano A, Patti F, Grasso MG, Confalonieri P, Palmisano L, Ponzio M, Borreani C, Rosato R, Veronese S, Zaratin P, Battaglia MA; PeNSAMI Project Randomized controlled trial of a home-based palliative approach for people with severe multiple sclerosis. Mult Scler. 2018 Apr;24(5):663-674. doi: 10.1177/1352458517704078. Epub 2017 Apr 6
Linee Guida Europee per le persone con SM grave
L'ottimizzazione della cura delle persone con sclerosi multipla (SM) severa è ostacolata da una mancanza di consenso sulla definizione di SM grave e l'assenza di linee guida cliniche per sostenere il processo decisionale all'interno della comunità clinica. Scarsi sono gli studi prospettici diretti a questa popolazione specifica, ed emerge la necessità di approcci basati su evidenze scientifiche per migliorare la qualità, la sicurezza e sviluppare la disponibilità e l’accesso ai servizi sanitari. La creazione di questo documento scaturisce da un'iniziativa congiunta dell'Accademia Europea per la Neurologia (EAN), dell'Associazione Europea per le CP (EAPC) e della rete europea per le migliori pratiche e ricerche in Riabilitazione (RIMS). Il progetto si propone di elaborare le linee guida sulla pratica clinica per le persone con SM grave, utilizzando un approccio rigoroso e concentrandosi sui risultati rilevanti per i pazienti, utilizzabili anche da caregiver e operatori sanitari. Queste linee guida vogliono essere un valido supporto nelle decisioni cliniche per tutti coloro che operano in ambito sanitario e si prendono cura delle persone con SM grave. Le linee guida sono deputate anche ad informare i responsabili politici in merito allo sviluppo di cure standard destinate a questi pazienti.
Lo sviluppo delle linee guida seguirà un metodo specifico chiamato Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE), in linea con le raccomandazioni del 2015 della task force EAN relative alle linee guida per la gestione del paziente neurologico. L'approccio GRADE si basa su una valutazione sequenziale della qualità delle prove, seguita dalla valutazione dell'equilibrio tra vantaggi e svantaggi e infine su un giudizio sulla forza delle raccomandazioni. Saranno individuate le domande cliniche, ciascuna con quattro componenti "PICO" (pazienti, interventi, comparatori, risultati benefici e dannosi) e il setting (gli input saranno forniti dai professionisti della sanità, pazienti MS e caregivers di nove paesi europei); saranno identificati i risultati considerati più importanti per il processo decisionale. Per ogni domanda clinica verrà eseguita una o più revisioni sistematiche di studi controllati randomizzati, studi osservazionali e studi qualitativi. Quando necessario verranno utilizzati anche database (Medline, Biblioteca Cochrane, Embase, PsycInfo e CINAHL), registri, siti web su linee guida e health technology assessments e contattati gli esperti e gli autori dello studio. Verrà determinato il rischio di bias di ciascun studio incluso, la sintesi dei dati eseguita e i profili di riferimento GRADE creati utilizzando il software GRADEpro.
Neuroriabilitazione
Identificazione di outcome mediante scale cliniche e valutazione strumentale: un nuovo profilo funzionale per monitorare la progressione della disabilità nella SM (PROMOPRO-MS)
Lo studio è finalizzato a costruire un database composto da dati clinici, misure strumentali e questionari autosomministrati (Patient Centered Outcomes - PCO) in modo prospettico. Sono già stati raccolti dati su più di 800 persone con SM ed il progetto è in continua evoluzione. Scopo finale è lo sviluppo di algoritmi in grado di predire l’andamento della malattia e suggerire le strategie migliori per rendere personalizzati i trattamenti terapeutici, riabilitativi o farmacologici, con l’obiettivo di migliorare la qualità di vita delle persone con sclerosi multipla. I dati raccolti sinora sono stati analizzati attraverso un approccio di “machine learning” che ha prodotto come risultato preliminare l’identificazione di alcune misure sensibili nell’identificare il decorso di malattia. Il progetto si inserisce, inoltre, all’interno di iniziative internazionali, quali il consorzio “MSOAC” od altre iniziative che prevedono la analisi e la raccolta della medesima tipologia di dati anche in altri paesi europei e negli Stati Uniti.
Fiorini S, Verri A, Tacchino A, Ponzio M, Brichetto G, Barla A. A machine learning pipeline for multiple sclerosis course detection from clinical scales and patient reported outcomes. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. 2015 Aug;2015:4443-6.
Riabilitazione cognitiva dell’attenzione nelle forme pediatriche di SM e valutazione tramite risonanza magnetica funzionale
Circa il 30% dei bambini e adolescenti con sclerosi multipla manifestano deficit cognitivi. Il deficit cognitivo nella SM pediatrica può avere un profondo impatto negativo sulle attività della vita quotidiana, in particolare per quanto riguarda il rendimento scolastico, indipendentemente dalla disabilità fisica. Siccome, al momento non è stato sviluppato nessun intervento specifico (né farmacologico né riabilitativo) che si sia dimostrato di sicura efficacia per il trattamento del deficit cognitivo nella popolazione pediatrica, l’obiettivo primario di questo studio è valutare a fattibilità e preliminarmente l’efficacia di un training computerizzato dell’attenzione, sviluppato ad hoc, in pazienti con SM a esordio pediatrico. Gli obiettivi secondari sono a) la valutazione dell’impatto del programma su altre funzioni cognitive, b) la valutazione di eventuali miglioramenti della performance del soggetto nelle attività quotidiane e scolastiche, c) la valutazione dei predittori clinici e demografici di risposta al trattamento, inclusi gli indicatori di riserva cognitiva del soggetto, d) in un sottogruppo di pazienti, lo studio RM delle modifiche della plasticità funzionale e strutturale dopo il training, da interpretare in combinazione con i risultati neuropsicologici. Attualmente il progetto è sottomesso ai comitati etici relativi ai centri coinvolti.
Effetto del trattamento riabilitativo su persone con SM progressiva
La neuroriabilitazione potrebbe essere un approccio particolarmente utile per le persone con sclerosi multipla (SM) con forma progressiva, siccome le opzioni di trattamento sono davvero limitate. Tuttavia, soprattutto per le forme progressive di SM non c’è ancora un completo accordo su quale programma terapeutico basato su esercizi funzionali finalizzati possa migliorare le attività della vita quotidiana. Precedentemente è stato dimostrato che in persone con SM con forma a ricadute e remissioni, esercizi funzionali finalizzati, se confrontati ad esercizi passivi, hanno un positivo impatto sia sulle capacità motorie comportamentali sia sulle misure di risonanza magnetica rispetto all’integrità della materia bianca. Tuttavia, fino ad oggi, la riabilitazione funzionale finalizzata è stata poco studiata nelle persone con SM progressiva. Nessuno studio, infatti, ha finora valutato l’effetto della riabilitazione funzionale finalizzata nella SM progressiva sia per quanto concerne le capacità comportamentali sia per quanto riguarda le misure di risonanza magnetica. Lo studio “Correlati cerebrali strutturali e funzionali di riabilitazione dell’arto superiore in pazienti con SM progressiva”, in collaborazione con DINOGMI dell’Università di Genova e il Mount Sinai Hospital di New York, si è proposto di studiare in persone con SM progressiva sia il comportamento motorio sia misure di risonanza magnetica cerebrali, strutturali e funzionali, tramite un trattamento riabilitativo motorio dell’arto superiore della durata di 3 mesi basato su esercizi funzionali. Attualmente sono stati reclutati 15 soggetti randomizzati nei gruppi che eseguono la riabilitazione attiva o passiva e nel gruppo di controllo che non esegue nessun trattamento.
Implementazione delle scale cliniche per valutare le funzioni dell’arto superiore
La sclerosi multipla (SM) è caratterizzata da un progressivo deficit a carico di diversi sistemi funzionali che si traducono nella impossibilità a eseguire funzioni. I deficit a carico dell’arto superiore (AS) sono spesso considerati meno disabilitanti dei deficit a carico degli arti inferiori, pertanto le modalità di valutazione, anche attraverso scale cliniche, non sono ancora sviluppate in modo importante. Accanto al test principale di valutazione degli arti superiori, il 9 Hole Peg Test (9HPT), test legato alla motilità fine della mano, sono presenti pochi questionari autosomministrati per definire i diversi ambiti di deficit a carico dell’arto superiore. Accanto a questo è fondamentale poter quantificare con sistemi oggettivi il deficit funzionale a carico degli arti superiori. In questo contesto, le tavolette grafiche si sono dimostrate in grado di fornire valori numerici del movimento, fornendo parametri indicatori di tremore e atassia, nonostante non siano disponibili dati normativi. Lo studio, effettuato in collaborazione con ASL3 Genovese dal titolo “La funzione dell’arto superiore in SM: creazione di un data-set per ottenere dati normativi di misure soggettive e oggettive e sviluppo di uno strumento di valutazione SM specifico”, ha l’obiettivo di creare un database di dati normativi sia per le scale autosomministrate (MAM-36, Abilhand, DASH e MAL) che per i sistemi oggettivi (9HPT, tavolette grafiche) sulla funzione degli arti superiori nelle persone con SM. L’obiettivo finale è quello di sviluppare una scala autosomministrata, specifica per SM, per la valutazione della funzione degli arti superiori. Attualmente si sta procedendo alla fase di elaborazione dei dati.
L’effetto dell’attività aerobica sulla neuroplasticità in persone con SM
Durante il decorso della malattia, le persone con SM accumulano lesioni infiammatorie e danno assonale con una conseguente progressione della disabilità. Accanto al trattamento farmacologico, che ha l’obiettivo di ridurre l’infiammazione, diminuire il numero di ricadute e rallentare la progressione della disabilità, la neuroriabilitazione rappresenta una valida opzione terapeutica, con l’obiettivo di mantenere e, possibilmente, incrementare le capacità residue per preservare le attività di vita quotidiana e la partecipazione sociale. Allo stato attuale della ricerca scientifica non è chiaro, tuttavia, quali siano le prassi riabilitative e di attività fisica più efficaci per incrementare le funzioni motorie e di conseguenza migliorare la qualità di vita e la partecipazione sociale delle persone con SM. La letteratura scientifica ha messo in evidenza come il training aerobico ricopra un ruolo protettivo contro il declino cognitivo e la degenerazione strutturale e funzionale in soggetti anziani e con patologie neurologiche. Lo scopo di questo studio finanziato dalla Fondazione ARSEP e intitolato “Il training aerobico come substrato per stimolare la neuroplasticità nella sclerosi multipla: uno strumento per incrementare l’effetto dei trattamenti riabilitativi nella sclerosi multipla”, è quello di indagare i possibili benefici dell'attività aerobica associata alla riabilitazione standard in termini di misure comportamentali, di qualità della vita e in termini di struttura e funzione del sistema nervoso centrale. Attualmente, sono state reclutate 8 persone con SM, suddivise in un gruppo di studio (4 soggetti) che ha effettuato l’allenamento aerobico e il periodo di riabilitazione standard, ed uno di controllo (4 soggetti), che ha eseguito solamente la seconda fase di riabilitazione standard. I risultati preliminari hanno mostrato che il training aerobico è efficace nel migliorare parametri motori (come la distanza del cammino e l’equilibrio), emotivi (come rivelato da minori indici di ansia e depressione dopo il training) e di fatica percepita.
Ultimo aggiornamento ottobre 2018
