Comprendere i meccanismi che stanno alla base della sclerosi multipla, e in particolare delle forme progressive, è una delle priorità della ricerca sostenuta da AISM con la sua Fondazione, a livello nazionale ma anche internazionale grazie all'impegno nella Progressive MS Alliance. E proprio su questo tipo di sclerosi multipla si è concentrato un recente studio dei ricercatori del San Raffaele – guidati da Stefano Previtali, responsabile del laboratorio di Rigenerazione Neuromuscolare dell’IRCCS Ospedale San Raffaele – frutto di oltre cinque anni di ricerche di base condotte grazie al supporto dell’Associazione Italiana Sclerosi Multipla e della sua Fondazione (FISM).

La ricerca, pubblicata di recente sulla prestigiosa Journal of Clinical Investigation, si è concentrata sugli oligodendrociti, che hanno un ruolo centrale nella sclerosi multipla e non solo. Queste cellule, infatti, producono la mielina che riveste i neuroni nel sistema nervoso centrale, e che è danneggiata quando si manifestano alcune malattie croniche e neurodegenerative della materia bianca, come appunto la sclerosi multipla (SM).

Il team ha identificato, grazie a un modello sperimentale del tutto nuovo, un meccanismo patogenetico legato alla senescenza cellulare che potrebbe rappresentare una delle cause della progressiva demielinizzazione del sistema nervoso centrale, con conseguente infiammazione e neurodegenerazione tipica della sclerosi multipla progressiva.

«Per la loro funzione, ossia quella di produrre mielina, gli oligodendrociti sono considerate cellule con un ruolo chiave nelle malattie demielinizzanti e sono particolarmente sensibili ai danni al DNA e allo stress ossidativo», spiega Cristina Rivellini, primo nome dell’articolo. «Nel nostro studio abbiamo identificato una proteina - JAB1 - come possibile molecola implicata in alcune disfunzioni all’interno degli oligodendrociti».

Per testare l’ipotesi, i ricercatori del San Raffaele hanno per la prima volta realizzato un modello sperimentale privo dell’espressione di JAB1 negli oligodendrociti. L’assenza della proteina si è tradotta in breve tempo in una progressiva demielinizzazione del sistema nervoso centrale.

«Oltre alla demielinizzazione, abbiamo osservato anche una neurodegenerazione e un aumento di infiammazione a livello della microglia, che rappresenta la prima e principale difesa immunitaria del sistema nervoso centrale. Tutte caratteristiche che si riscontrano nella sclerosi multipla progressiva e in altre malattie demielinizzanti, ma che fino ad ora nessuno era riuscito a ricreare all’interno di unico modello sperimentale in laboratorio», specifica Previtali.

Il ruolo della senescenza cellulare

La proteina JAB1 era già nota, perché coinvolta in diverse funzioni cellulari: a seconda dell’organo o del tessuto in cui si trova, la sua assenza o il suo malfunzionamento può dare origine a danni differenti, fino a portare a morte cellulare. «Abbiamo notato che gli oligodendrociti privi dell’espressione di JAB1 non muoiono, ma, al contrario, resistono e sviluppano senescenza: questo significa che, seppur vivi, non riescono più a svolgere i loro compiti originari, in questo caso produrre mielina. Questo provoca non solo demielinizzazione, ma successivamente infiammazione e neurodegenerazione». I ricercatori hanno provato a interferire geneticamente con il processo di senescenza, riuscendo in parte a modificare e rallentare l’esordio della malattia. Lo studio suggerisce quindi che la senescenza possa essere uno dei meccanismi chiave alla base della neurodegenerazione e possa costituire un nuovo potenziale bersaglio terapeutico. «Grazie a questo lavoro di ricerca di base, durato oltre cinque anni, siamo stati in grado di riprodurre in laboratorio le caratteristiche cliniche e patologiche della sclerosi multipla progressiva e di identificare un nuovo possibile meccanismo patogenetico alla base di questa malattia», conclude Previtali, «il nostro prossimo obiettivo è provare a lavorare proprio sulla senescenza per bloccarla. A oggi, infatti, non esistono farmaci che riescano ad agire su questo meccanismo specifico».